不同麻醉深度对结直肠癌腹腔镜手术患者肠道免疫及肠功能恢复的影响

李 奇，解凤磊，杜 凯，刘 伟

(亳州市人民医院麻醉科，安徽 亳州 236800)

结直肠癌是全球高发的消化道恶性肿瘤之一，每年新发直肠癌病例超过120万，其病死率居恶性肿瘤的第3位[1]。近年来，随着我国社会经济的飞速发展，居民生活饮食方式的改变，结直肠癌发生率不断升高[2-3]。手术是治疗结直肠癌的主要手段，但是手术会改变肠道正常结构，破坏肠道机械屏障、生物屏障、免疫屏障和化学屏障[4]，加之术后麻醉药物作用，肠道蠕动减弱，应激性溃疡和腹胀发生的风险增加，会延缓肠道功能恢复。不同麻醉方案对呼吸系统、循环系统、肠道系统产生的不同影响，直接关系到患者预后[5]。但不同麻醉深度对结直肠癌患者肠道免疫和肠道功能的影响尚不清楚，鉴于此，本研究拟探讨浅度麻醉、深度麻醉对结直肠癌腹腔镜手术患者肠道免疫以及肠功能恢复的影响，以期为临床麻醉方案的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2019年1月至2020年6月于我院拟行腹腔镜结直肠癌根治手术患者80例。纳入标准：①符合2010版结直肠癌诊疗规范[6]；②拟行结直肠癌根治手术，符合手术指征；③无麻醉禁忌证。排除标准：①合并胃癌、肺癌、肝癌等其他部位肿瘤；②合并其他胃肠道疾病；③既往有胃肠道手术病史；④难以控制的高血压、高血糖，合并严重肝肾功能障碍。采用随机数字表法将患者分为2组，观察组40例，男29例，女11例；年龄42～75岁，平均(55.36±10.25)岁；TNM分期：Ⅱ期18例，Ⅲ期11例，Ⅳ期11例；Duke分期：A期10例，B期15例，C期15例；ASA分级：Ⅰ级23例，Ⅱ级17例。对照组40例，男27例，女13例，年龄 46～75岁，平均(60.05±5.35)岁；TNM分期：Ⅱ期16例，Ⅲ期12例，Ⅳ期12例；Duke分期：A期10例，B期17例，C期13例；ASA分级：Ⅰ级22例，Ⅱ级18例。2组患者年龄、性别、TNM分期、Duke分期、ASA分级比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经患者的委托授权人同意并签署知情同意书。本研究获得我院伦理会批准(2017pz1205)。

1.2 方法

2组患者入室后开放外周静脉通道，使用飞利浦MP50监测无创动脉血压、心电图、脉搏血氧饱和度(saturation of pulse oximetry ，SpO2)、中心静脉压(central venous pressure，CVP)等参数，麻醉诱导前缓慢静脉泵注右美托咪定1 μg·kg-1。2组患者均采用全身麻醉，使用咪达唑仑注射液(江苏恩华药业股份有限公司，批号：1H2035)0.05～0.1 mg·kg-1、丙泊酚注射液(四川国瑞药业有限责任公司，批号：J18356)1～2 mg·kg-1、枸橼酸舒芬太尼注射液(宜昌人福药业有限责任公司，批号：2G4356)0.5～1 μg·kg-1、罗库溴铵(浙江仙琚制药股份有限公司，批号：G73492)0.6～0.9 mg·kg-1静脉注射诱导麻醉，气管插管，麻醉呼吸机控制呼吸，术中麻醉维持予以丙泊酚6～8 mg·kg-1·min-1、瑞芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司，批号：2GA35B)0.1～0.5 μg·kg-1·min-1，间断注入罗库溴铵，输注乳酸钠林格氏液(安徽双鹤药业有限公司，批号：20190352)补充血容量。麻醉过程中采用Covidien脑电双频指数(bispectral index，BIS)监护仪(美国Covidien公司)监测术中的麻醉深度，根据麻醉深度调整丙泊酚注射液、枸橼酸舒芬太尼注射液泵速，对照组维持BIS在50～59，观察组维持BIS在40～49[7]。2组患者术中采用电子体温计监测体温变化(每隔30 min)，采用液体加热器、毛毯保暖避免术中体温过低。根据平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)、CVP、尿量制订输液方案，静脉输注复方乳酸钠葡萄糖注射液(安徽双鹤药业有限责任公司，批号：20190352)或羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液(南京正大天晴制药有限公司，批号：G20531642)或右旋糖酐40葡萄糖注射液(广东科伦药业有限公司，批号：20183522)，必要时给予静脉注射盐酸去甲肾上腺素注射液(上海禾丰制药有限公司，批号：H26539)，术中维持MAP>65 mmHg、CVP>8 cmH2O、尿量>1 mL·kg-1·h-1。所有患者术后均给予静脉自控镇痛，镇痛配方为枸橼酸舒芬太尼注射液2 μg·kg-1+盐酸托烷司琼注射液(齐鲁制药有限公司，批号：20193526)15 mg+生理盐水共100 mL，背景剂量2 mL·h-1，负荷剂量3 mL，单次追加给药剂量0.5 mL，锁定时间15 min，持续应用48 h。

1.3 观察指标

分别于术前(T0)、术后12 h(T1)、术后24 h(T2)、术后72 h(T3)采集肘静脉血5 mL进行肠道免疫指标检测。EPICS-XL流式细胞仪检测T淋巴细胞(CD3+、CD4+、CD8+)、Th17及Treg细胞，并计算Treg/Th17比例。酶联免疫吸附试验检测血清白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白细胞介素-17(interleukin-17，IL-17)、白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)、转化生长因子-β1(transforming growth factor -β1，TGF-β1)水平以及血清免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)、免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)水平。记录2组患者术后肠鸣音恢复时间、首次肛门排气时间、首次肛门排便时间、进食恢复时间等肠功能恢复指标。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 患者Treg/Th17及其相关细胞因子比较

2组患者围术期不同时间Treg/Th17、IL-6、IL-17、TGF-β1、IL-10变化差异具有统计学意义(P<0.05)；2组患者IL-6、IL-17均于T1时升高，T2时达高峰，T3时回落；Treg/Th17、TGF-β1、IL-10均于T1时降低，T2时达低峰，T3时回升。观察组患者T1、T2、T3时IL-6、IL-17低于对照组(P<0.05)，Treg/Th17、TGF-β1、IL-10高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 患者Treg/Th17及其相关细胞因子变化情况

2.2 患者细胞免疫和体液免疫指标比较

2组患者围术期不同时间CD3+、CD4+、CD8+、IgA、IgG变化差异具有统计学意义(P<0.05)。2组患者CD3+、CD4+、CD8+、IgA、IgG均于T1时降低，T2时达低峰，T3时回升。观察组患者T1、T2、T3时CD3+、CD4+、CD8+、IgA、IgG高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 患者细胞免疫和体液免疫指标变化情况

2.3 患者肠道功能恢复指标比较

观察组患者术后肠鸣音恢复时间、首次肛门排气时间、首次肛门排便时间、进食恢复时间均短于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 肠道功能恢复指标比较

3 讨论

结直肠癌根治手术需切除癌变部位、周围肠段以及淋巴组织，改变肠道原有解剖结构，加之腹腔镜手术过程中麻醉药物刺激、高碳酸血症、机械牵拉刺激等可激活人体下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴，引起一系列应激反应，导致炎症因子、免疫细胞等指标的改变，极大程度影响患者肠道系统功能。麻醉作为手术治疗的重要组成部分，麻醉方式、麻醉深度的选择应考虑对结直肠癌患者肠道功能的影响，本研究探讨了不同麻醉深度对肠道免疫、肠道功能恢复的影响。

肠道菌诱导Treg/Th17细胞平衡在肠道局部免疫中发挥重要作用[8-9]。Th17、Treg细胞具有共同的前体细胞——CD4+T细胞，由TGF分化形成，Th17细胞引起自身免疫和炎症反应，Treg细胞则抑制免疫和炎症反应、维持免疫稳态，正常生理情况下Treg/Th17处于动态平衡状态，保持免疫稳定。Treg细胞主要分泌IL-10，可抑制炎性细胞激活、迁移和黏附，起到抗炎作用[10-11]。TGF-β1可抑制免疫细胞增殖、淋巴细胞分化、炎性细胞因子产生，并能诱导Treg细胞产生，TGF-β1、Treg细胞在免疫性疾病中表达降低[12]。IL-6是Th17细胞相关细胞因子，参与Th17细胞的分化及发育，可促使CD4+T细胞向Th17细胞分化[13],Th17细胞高表达可促使相关细胞因子IL-17释放，具有介导T细胞炎症反应的作用[14]。本研究中，2组患者围术期IL-6、IL-17呈先升高后降低趋势，Treg/Th17、TGF-β1、IL-10呈先降低后升高趋势，说明手术和麻醉刺激下肠道Treg/Th17细胞平衡出现一定程度波动，引起Th17为主的免疫反应和炎症反应，这是机体在应激刺激下的一种防御性反应，随着手术刺激，麻醉药效逐渐消退，Treg相关细胞因子分泌增加，发挥抑制免疫反应、炎症反应作用，促使Treg/Th17细胞平衡。

不同麻醉深度对免疫功能影响不同，本研究中，观察组T1、T2、T3时IL-6、IL-17低于对照组，Treg/Th17、TGF-β1、IL-10高于对照组，说明全身麻醉时BIS维持在40～49可降低对Treg/Th17细胞平衡的影响，能够保护肠道免疫功能。相关研究指出，全身麻醉时，BIS维持在35～50较维持在58～67可更有效保护免疫功能，减少免疫损害[15]，可能的原因为选择比较深的麻醉深度可降低神经兴奋性，减少儿茶酚胺、类固醇等激素产生，进而降低手术创伤导致的机体应激反应、炎症反应及对免疫功能的不利影响[16-17]。本研究结果显示，观察组术后肠鸣音恢复时间、首次肛门排气时间、首次肛门排便时间、进食恢复时间短于对照组，可见深度麻醉更有助于患者术后肠道功能恢复，可能与其对肠道损伤小，对肠道免疫屏障功能影响小有关。T淋巴细胞亚群是来源于骨髓的淋巴干细胞，是机体主要免疫功能细胞，参与全身器官免疫[18-19]，IgA、IgG是机体体液免疫的主要成分，发挥免疫屏障作用，全身麻醉手术过程中来自麻醉、手术创伤、术后疼痛等刺激可导致神经内分泌功能紊乱，抑制细胞免疫功能[20-21]，进而影响T细胞表达和免疫球蛋白水平。本研究中，观察组术后T1、T2、T3时刻CD3+、CD4+、CD8+、IgA、IgG高于对照组，进一步验证全身麻醉时BIS维持在40～49对结直肠癌腹腔镜手术患者免疫功能具有保护作用。

综上，全身麻醉时BIS维持在40～49可保护结直肠癌腹腔镜根治手术患者肠道免疫功能，保护肠道黏膜屏障，促进肠道功能恢复。