子宫内膜异位症患者血清HE4、YKL-40、Syndecan-1水平变化及意义

袁卿，姜婷，闫蔷

1 同济大学附属第一妇婴保健院，上海201204；2 复旦大学附属妇产科医院

子宫内膜异位症是指活性内膜细胞种植在子宫内膜以外的位置形成的良性疾病，临床表现为痛经、盆腔粘连、腹盆腔疼痛等，也是导致女性不孕的主要原因之一，患者的不孕率可高达50%［1］。有研究显示，子宫内膜异位症症状出现到确诊时间较长［2］，导致病情加重，影响治疗效果。因此早期检测对疾病的治疗具有重要意义。腹腔镜是诊断子宫内膜异位症的金标准，但其为有创诊断，降低了筛查的可行性，且费用昂贵，故寻找无创早期诊断指标或方法成为研究热点［3］。附睾分泌蛋白 4（HE4）是一种新型肿瘤标记物，在多种肿瘤中高表达，已被证实其在子宫内膜异位症患者中呈高表达，参与了疾病的发展［4］。有研究表明，多种蛋白因子检测对子宫内膜异位症的早期诊断具有一定价值［5］。甲壳质酶蛋白40（YKL-40）是哺乳动物壳质酶蛋白家族中的成员之一；可溶性多配体蛋白聚糖1（Syndecan-1）是一类细胞表面跨膜蛋白多糖，可调控细胞的生长增殖、迁移和血管生产的过程。研究显示，Syndecan-1 是一种细胞表面跨膜蛋白多糖，Syndecan-1 低表达能够明显抑制子宫内膜异位症细胞的侵袭性［6］。本研究观察子宫内膜异位症患者血清HE4、YKL-40 及Syn⁃decan-1水平变化，并探讨其临床意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择 2017 年 3 月—2019 年 3 月同济大学附属第一妇婴保健院收治的子宫内膜异位症患者124例（观察组），年龄21～40（28.85±5.21）岁；病程1～5（3.17 ± 0.62）年；生育情况：已生育78 例，未生育46 例；根据修正子宫内膜异位症（EMS）分期法［7］将患者分为Ⅱ期38例，Ⅲ期37例，Ⅳ期49例；根据视觉模拟量表（VAS）评分将患者分为轻度痛经（1～3 分）42 例，中度痛经（4～7 分）51 例，重度痛经（8～10分）31例。纳入标准：符合子宫内膜异位症诊断标准［8］；伴有不同程度的盆腔疼痛、肛门坠痛、性交痛、痛经、月经不调，经影像学检查确诊；临床资料完整；入院前未进行相关治疗；签署知情同意书。排除标准：重症；意识障碍、精神障碍；血液疾病；药物、乙醇滥用史。选择同期体检健康者100 例为对照组，年龄21～42（28.91 ± 5.25）岁。两组年龄比较差异无统计学意义（P>0.05）。本研究已获得伦理委员会批准。

1.2 血清HE4、YKL-40 及 Syndecan-1 检测 采集两组空腹外周静脉血5 mL，以3 000 r/min离心10 min，离心半径10 cm，提取上层血清保存于-80 ℃低温箱中。采用酶联免疫吸附法检测血清HE4、YKL-40及Syndecan-1。检测仪器为德国IFP 全自动酶标仪，试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司，均按试剂盒和相关仪器说明书进行操作。

1.3 统计学方法 采用SPSS18.0 统计软件。计量资料用±s表示，多组比较采用方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验；用Spearman 相关法进行相关分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清 HE4、YKL-40 及 Syndecan-1 水平比较 观察组血清HE4、YKL-40 及Syndecan-1 水平高于对照组（P均<0.05）。见表1。

表1 两组血清HE4、YKL-40及Syndecan-1水平比较（±s）

表1 两组血清HE4、YKL-40及Syndecan-1水平比较（±s）

组别观察组对照组P n 124 100 HE4（pmol/L）52.87±5.69 39.14±4.13<0.05 YKL-40（mg/L）88.41±5.96 35.61±1.62<0.05 Syndecan-1（μg/L）4 041.35±467.52 1 849.51±387.26<0.05

2.2 不同分期子宫内膜异位症患者血清HE4、YKL-40 及Syndecan-1 水平比较 Ⅱ期子宫内膜异位症患者血清 HE4、YKL-40 及 Syndecan-1 水平低于Ⅲ、Ⅳ期患者（P均<0.05），Ⅲ期子宫内膜异位症患者血清HE4、YKL-40 及Syndecan-1 水平低于Ⅳ期患者（P均<0.05）。见表2。

表2 不同分期子宫内膜异位症患者血清HE4、YKL-40及Syndecan-1水平比较（±s）

表2 不同分期子宫内膜异位症患者血清HE4、YKL-40及Syndecan-1水平比较（±s）

分期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期P n 38 37 49 HE4（pmol/L）45.63±5.71 52.58±5.93 58.70±6.02<0.05 YKL-40（mg/L）62.35±5.85 87.56±6.34 109.26±6.87<0.05 Syndecan-1（μg/L）3 014.26±468.52 4 018.52±472.36 4 785.31±494.52<0.05

2.3 不同痛经程度子宫内膜异位症患者血清HE4、YKL-40 及Syndecan-1 水平比较 轻度痛经患者血清HE4、YKL-40 及Syndecan-1 水平低于中度痛经、重度痛经患者（P均<0.05），中度痛经患者血清HE4、YKL-40 及 Syndecan-1 水平低于重度痛经患者（P均<0.05）。见表3。

表3 不同痛经程度子宫内膜异位症患者血清HE4、YKL-40及Syndecan-1水平比较（±s）

表3 不同痛经程度子宫内膜异位症患者血清HE4、YKL-40及Syndecan-1水平比较（±s）

组别轻度中度重度P n 42 51 31 HE4（pmol/L）46.52±6.13 51.52±6.23 63.69±6.58<0.05 YKL-40（mg/L）65.42±6.79 89.17±7.28 118.31±8.29<0.05 Syndecan-1（μg/L）3 056.37±471.25 4 029.68±473.16 5 395.04±496.58<0.05

2.4 血 清 HE4、YKL-40 及 Syndecan-1 与 EMS 分期、痛经程度的相关性 将血清HE4、YKL-40 及Syndecan-1 作为因变量，将EMS 分期、痛经程度水平分别作为自变量，相关分析结果显示，血清HE4、YKL-40、Syndecan-1 与 EMS 分期、痛经程度均呈正相关（r分别为 0.824、0.797、0.912、0.856、0.948、0.786，P<0.05）。

3 讨论

子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性疾病，多发生于孕龄期女性，近年来其发病率不断上升，严重影响患者的生活质量［9］。子宫内膜异位症常表现为异位子宫内膜无限制生长，邻近器官种植破坏，远处部位转移，其恶变率约为2.5%，导致疾病治愈困难，复发率较高。目前临床对于子宫内膜异位症的发病机制尚不明确，较多研究认为其发生涉及异位细胞失巢凋亡、血管生成、炎症等多个病理过程，也有研究认为子宫内膜异位症的发生可分为细胞增生、分化以及侵入三个过程［10］，临床诊断较为困难。因此寻找准确、敏感的诊断方法具有重要意义。

HE4是新的肿瘤标记物，能促进肿瘤细胞浸润、转移。有学者发现，其在多种恶性肿瘤细胞中表达较高。子宫内膜异位症具有侵袭、转移等肿瘤样疾病特征，HE4 可能参与了内膜细胞在异位过程中的定位、血管生成、黏附等过程，可能参与了疾病的发生和发展过程［11］。本研究结果显示，子宫内膜异位症患者血清HE4 水平显著高于健康人群，并且随着子宫内膜异位症分期和痛经程度的增加而升高，且与EMS 分期、痛经程度呈正相关。说明HE4 在子宫内膜异位症中呈高表达，且随着疾病的严重程度而升高。

YKL-40 是在炎症过程中激活炎症细胞分泌的细胞因子，具有促进细胞生长、迁移以及入侵等功能，参与了子宫内膜异位症的慢性炎症过程，与刺激内皮细胞迁移以及调节血管内皮细胞形成新的小血管有关［12-13］。本研究结果显示，观察组血清YKL-40明显高于对照组，且随着疾病分期和痛经程度的增高而升高，且与EMS 分期、痛经程度呈正相关。说明YKL-40 在子宫内膜异位症的发生过程中具有重要影响，是早期评估子宫内膜异位症病情及痛经严重程度的重要指标。分析其原因可能是因为YKL-40 作为一种炎症相关因子，当发生子宫内膜异位症时患者会发生免疫紊乱，其表达升高，从而提高患者子宫内膜增殖、迁移能力，增强异位子宫内膜的侵袭和种植能力，从而参与了EMS分期。

Syndecan-1 属于跨膜黏蛋白聚糖家族成员，表达于内皮细胞、复层角质细胞、纤维母细胞等表面，可加速某些蛋白、生长因子等脱落［14］。研究显示，Syndecan-1 表达减少可导致细胞的黏附能力下降，诱发胃癌、肝癌等细胞的浸润、转移，其水平越高，恶性肿瘤患者预后越差［15-16］。本研究结果显示，子宫内膜异位症患者血清Syndecan-1 明显高于对照组，且随着疾病分期和痛经程度的增高而升高，且与EMS 分期、痛经程度之间呈正相关。提示，Syndecan-1 在子宫内膜异位症中呈高表达，参与了子宫内膜异位症的发生、发展过程，且可随着疾病分期及痛经的严重程度而升高。分析其原因可能是因为血清Syndecan-1 水平升高，促使其发挥更强大的功能，提高了子宫内膜异位症患者子宫内膜细胞异位黏附种植的成功率，促进新生血管形成，导致子宫内膜异位症细胞种植、侵袭和生长得更广泛，从而加速子宫内膜异位症病情的发展。

综上所述，子宫内膜异位症患者血清HE4、YKL-40 及Syndecan-1 水平升高，三者与分期、痛经程度存在密切关系。