射麻止喘方联合孟鲁司特钠治疗支气管哮喘疗效研究

邱世光，王高岸，李雅琴，方翔宇

(海南医学院第二附属医院，海南 海口570311)

支气管哮喘是一种以广泛可逆气流受限、气道高反应性为特征的慢性气道炎症性疾病，临床表现为反复发作性气促、咳嗽、胸闷等，清晨、夜间加重，接触过敏源、吸入冷空气、剧烈运动、呼吸道感染等均可诱发支气管哮喘急性发作[1]。近年来支气管哮喘的发病率持续上升，中国哮喘患者已超过3000万，不仅给患者带来较大的经济负担，还严重影响患者生活质量，甚至可导致死亡[2]。目前西医学治疗支气管哮喘以控制症状、降低风险为长期目标，吸入性糖皮质激素、β受体激动剂是急性期首选药物。孟鲁司特钠是一种白三烯受体拮抗剂，是指南推荐的可单独应用的长期控制性药物，可抑制半胱氨酰白三烯引起的支气管痉挛，但存在着停药后易复发、局部不良反应明显等问题[3]。

中医学在支气管哮喘防治中具有悠久的历史和较高的应用价值，临床上常采用中西医结合法以提高疗效、降低不良反应。中医学理论认为，支气管哮喘的基本病机为本虚标实，以肺脾肾三脏亏虚为本，痰饮为标。素体亏虚，内有宿痰，外邪引动而发为哮喘[4]。射麻止喘方是临床治疗哮喘的经验方，由哮病名方“射干麻黄汤”化裁而来，具有温肺平喘、祛风化痰之功效，尤其对寒哮效果较好[5]。以往对射麻止喘方的研究多集中于对哮喘症状的改善方面，对炎症因子水平的影响相关研究较少。本研究分析了射麻止喘方联合孟鲁司特钠对支气管哮喘的治疗效果及对血清炎症因子水平的影响，以供临床参考，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 共纳入2016年12月至2019年12月120例患者，根据按随机数字表法分为两组，每组各60例。对照组男34例，女26例；年龄19～67岁，平均(50.23±12.11)岁；病程3～10年，平均(6.92±1.53)年；慢性持续期病情的严重程度参考中华医学会呼吸病学分会哮喘学组修订的《支气管哮喘防治指南》[6]：轻度25例，中度34例。对照组患者试验期间，脱落1例，最终完成59例。观察组男31例，女29例；年龄20～68岁，平均(49.92±13.05)岁；病程3～10年，平均(7.01±1.42)年；慢性持续期病情的严重程度：轻度29例，中度30例。观察组患者试验期间，1例违背治疗方案，最终完成59例。两组患者以上基线资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

西医诊断标准:参考中华医学会呼吸病学分会哮喘学组修订的《支气管哮喘防治指南》的标准：①具有典型支气管哮喘的临床症状和体征，反复发作哮鸣、喘鸣，或可能伴有胸部胀闷感或咳嗽，双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音；②支气管舒张试验阳性；③支气管激发试验阳性；④呼气流量峰值(PEF)平均每日昼夜变异率>10%，或PEF周变异率>20%。

寒哮证辨证标准:参考《中医内科学》[7]标准：①主证：喘息；②次证：胸闷憋气、咳嗽、咳痰清稀、形寒肢冷、渴喜热饮；舌脉象：舌苔白滑，脉弦紧或浮紧。

病例纳入标准：①符合西医支气管哮喘(支气管哮喘慢性持续期轻、中度持续期)诊断标准；②符合寒哮证辨证标准；③年龄≥18岁，<70岁；④未规律应用解痉平喘药物；⑤患者签署知情同意书。排除标准：①合并呼吸衰竭、支气管扩张等可造成气喘或呼吸困难的其他疾病者；②合并心脑血管、肝肾功能障碍、恶性肿瘤及精神疾病者；③合并全身感染者；④处于备孕期、妊娠期及哺乳期女性；⑤过敏体质，或对本研究已知药物成分过敏者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：在急性期均给予布地奈德福莫特罗粉吸入剂(规格：每吸含布地奈德320 μg、福莫特罗9 μg，注册证号H20160447)治疗，1吸/次，2次/d。症状消失后停药。在缓解期给予孟鲁斯特钠片(规格：10 mg，国药准字J20140167)治疗，口服10 mg/次，1次/d。

1.2.2 观察组：在对照组基础上给予射麻止喘方联合孟鲁斯特钠治疗，孟鲁司特钠用法用量同对照组。射麻止喘方基本方用射干、麻黄、地龙、法半夏、杏仁、桔梗各10 g，椒目、甘草各6 g，细辛3 g。阴虚肺燥者加南沙参、麦冬；痰多壅盛者加南星、石菖蒲；血瘀较甚者加桃仁、红花。上药每日1剂，加水煎煮两次，合并煎液300 ml，分2次温服。两组均治疗12周后评价疗效。

1.3 观察指标 参考《支气管哮喘中医诊疗专家共识(2012)》[8]。①中医症状、体征积分。喘息：无计为0分；偶发喘息，程度轻度，不影响睡眠计为2分；频繁喘息，不影响睡眠计为4分；喘息明显，影响睡眠及活动计为6分。咳嗽：无计为0分；白天轻微间断咳嗽计为2分；频繁咳嗽，不影响睡眠计为4分；昼夜咳嗽频繁，影响睡眠计为6分。咳痰：无计为0分；痰量10～50 ml计为2分；痰量50～100 ml计为4分；痰量>100 ml计为6分。胸闷：无计为0分；偶发轻微计为2分；频发，但不影响睡眠计为4分；明显，不能平卧，影响休息计为6分。哮鸣音：无计为0分；偶闻计为2分；散在计为4分；满布计为6分。②哮喘控制调查问卷(ACT)积分[9]。25分：4周内，哮喘完全得到控制；20～24分：4周内，哮喘控制良好，但未达到完全控制；低于20分：4周内，哮喘未得到控制。

次要疗效指标：①支气管哮喘生活质量问卷(AQLQ)评分[10]：包括活动受限、哮喘症状、心理状况、对刺激源的反应及对自身健康的关心5个方面，共35个条目，每项1分为最差，5分为最好。②安全性：检测用药期间，患者血尿常规、心电图、肝肾功能指标。

分别于治疗前、治疗12周后抽取患者空腹肘静脉血5 ml，于取血后1 h内以转速3000 r/min离心10 min，取血清冻存于-80 ℃冰箱。统一采用酶联免疫吸附法检测血清白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-10(IL-10)、白细胞介素-18(IL-18)、白细胞介素-25(IL-25)水平。检测仪器：ELX800全自动酶标仪，美国伯腾公司，试剂盒为上海酶联生物科技有限公司产品。

分别于治疗前、治疗12周后检测患者的肺功能，检测前嘱患者休息15 min，测量第1秒用力呼气容积(FEV1)、呼气流量峰值(PEF)水平。检测仪器：德国耶格公司S-980A肺功能检测仪。

1.4 疗效标准 参考《支气管哮喘中医诊疗专家共识(2012)》[8]评价。临床控制：经治疗，临床症状、体征消失或基本消失，且中医疗效指数>95%；显效：经治疗，症状、体征显著改善，且70%≤中医疗效指数<95%；有效：经治疗，症状、体征改善，且30%≤中医疗效指数<70%；无效：未达到上述标准。根据尼莫地平法判定，疗效指标=(疗前积分-疗后积分)/疗前积分×100%。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 见表1。观察组临床总有效率为91.53%，高于对照组的77.97%，组间比较发现，差异具有统计学意义(χ2=4.196，P<0.05)。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者中医症状、体征积分比较 见表2。与治疗前相比较，两组喘息、咳嗽、咳痰、胸闷及哮鸣音积分较治疗前均下降(均P<0.05)，治疗后组间比较发现，观察组各项中医症状、体征积分均低于对照组(均P<0.05)。

表2 两组患者中医症状、体征积分比较(分)

2.3 两组患者肺功能指标比较 见表3。与治疗前相比较，两组FEV1、PEF水平较治疗前上升(均P<0.05)，治疗后组间比较发现，观察组FEV1、PEF水平高于对照组(均P<0.05)。

表3 两组患者肺功能指标比较

2.4 两组患者IL-4、IL-10、IL-18、IL-25水平比较 见表4。与治疗前相比较，两组IL-4、IL-10、IL-18、IL-25水平较治疗前均下降(均P<0.05)，治疗后组间比较发现，观察组IL-4、IL-10、IL-18、IL-25水平均低于对照组(均P<0.05)。

表4 两组患者IL-4、IL-10、IL-18、IL-25水平比较

2.5 两组患者ACT评分、AQLQ评分比较 见表5。与治疗前相比较，两组ACT评分、AQLQ评分较治疗前均上升(均P<0.05)，治疗后组间比较发现，观察组ACT评分、AQLQ评分均高于对照组(均P<0.05)。

表5 两组患者ACT评分、AQLQ评分比较(分)

2.6 安全性分析 所有患者用药期间，血尿常规、心电图、肝肾功能指标均未见异常。

3 讨 论

支气管哮喘是呼吸系统常见病，嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞等炎症细胞及细胞组分参与本病的发生和进展，流行病学调查发现，中国14岁以上人群的哮喘发病率为1.24%，给社会医疗资源造成沉重的负担，已成为一个严重的公共卫生难题[11]。目前临床对于支气管哮喘尚无特效治疗药物，长期规范化治疗对哮喘的控制尤为重要。支气管哮喘的发病机制比较复杂，已有的学说包括气道炎症反应、气道高反应、神经调节机制异常、气道重构等[12]。吸入性糖皮质激素、β2受体激动剂、抗胆碱能药物、茶碱类药物、白三烯受体拮抗剂等均可在一定程度上控制哮喘症状[13]。半胱氨酰白三烯是导致支气管哮喘、气道重塑的重要炎症介质，白三烯受体拮抗剂孟鲁司特钠被广泛应用于哮喘、喘息性支气管炎等疾病的治疗，可改善肺功能、降低气道高反应、抑制气道重塑，可单独作为哮喘的长期控制性药物，但也存在费用高、不良反应大、依从性差、复发率高等问题[14]。

支气管哮喘属于中医学理论中“哮病”之范畴，《金匮要略》中以“水鸡之声”形象地描述哮喘典型表现。《时方妙用·哮证》对哮喘的病因病机做出阐述：“寒邪伏于肺腧，痰壅结于肺膜……六气之伤即发……劳逸房劳亦发”；《证治汇补》有云：“内有壅塞之气，外有非时之感，膈有胶固之痰”。肺为娇脏，寒邪侵袭，引动伏痰，相搏于气道而致肺气上逆[15-16]。射干麻黄汤是中医治疗寒哮症的名方，出自《金匮要略》。射麻止喘方是射干麻黄汤化裁而得的方剂，方中以射干、麻黄共为君药，功擅散寒平喘、降逆利水。细辛、地龙、法半夏共为臣药，细辛善温肺化饮，地龙祛风通络，法半夏燥湿化痰，三药合用有化痰祛风之功。佐以椒目利水消肿、祛痰截喘；杏仁、桔梗一升一降，调达气机，助肺之宣发肃降。炙甘草为使药，调和药性。阴虚肺燥者加南沙参、麦冬以滋阴润燥；痰多壅盛者加南星、石菖蒲以开窍豁痰；血瘀较甚者加桃仁、红花以活血化瘀。诸药合用，共奏温肺化饮、宣肺平喘之功效[17-19]。

本研究发现，采用射麻止喘方辅助治疗者总有效率优于采用孟鲁司特钠治疗者；治疗后喘息、咳嗽、咳痰、胸闷及哮鸣音积分低于采用孟鲁司特钠治疗者；ACT评分、AQLQ评分高于采用孟鲁司特钠治疗者。这一结果提示，在孟鲁司特钠治疗基础上内服射麻止喘方治疗支气管哮喘可更好地控制哮喘，缓解不适症状，提高生活质量和临床疗效。这是由于射麻止喘方中麻黄所含的麻黄碱可松弛气道平滑肌、减轻气道炎症、抗过敏，并对病毒具有一定的抑制作用，对病毒感染诱发的哮喘发作效果较好；射干具有抗病原微生物、抗炎等作用；地龙具有抗组胺、溶栓、抗凝等药理作用，对长期哮喘引起的血液黏稠性增加、微小血栓具有一定的改善作用。

哮喘反复发作可引起肺功能进行性下降，FEV1是评估呼气性呼吸困难的常用指标， PEF反映呼吸肌力量及气道有无阻塞。哮喘患者肺功能较差，FEV1、PEF水平较低[20]。本研究发现，采用射麻止喘方辅助治疗者治疗后的FEV1、PEF水平高于采用孟鲁司特钠治疗者。这一结果提示，在孟鲁司特钠治疗基础上内服射麻止喘方治疗支气管哮喘可更好地改善患者的肺功能。麻黄、射干、细辛、桔梗、甘草等中药具有抗炎、抗过敏作用，可通过降低血浆黏度、调节cAMP/cGMP平衡而松弛支气管平滑肌、抑制气道重构而改善哮喘患者的肺功能。

目前关于支气管哮喘的发病机制认可度较高的是Th1/Th2失衡理论。正常情况下，Th1、Th2细胞保持平衡状态，哮喘患者Th2相对于Th1占优势，与气道炎症、气道重构密切相关[21-22]。Th2细胞分泌的细胞因子IL-4、IL-10增多，参与调节免疫球蛋白重链基因转换、促进免疫炎症反应。IL-18可诱导Th2细胞分泌炎性因子，加重气道炎症而引起哮喘发作。IL-25由活化的Th2细胞、肥大细胞分泌，可增强Th2型免疫应答[23-25]。本研究发现，采用射麻止喘方辅助治疗者治疗后的IL-4、IL-10、IL-18、IL-25水平低于采用孟鲁司特钠治疗者。这一结果提示，在孟鲁司特钠治疗基础上内服射麻止喘方治疗支气管哮喘可减轻炎症反应，纠正Th1/Th2失衡状态。

支气管哮喘目前尚无根治方法，临床治疗目标为控制哮喘发作，西药孟鲁司特钠单用时可在一定程度上控制哮喘病情，但并不能获得理想的效果。由于多数支气管哮喘属于寒哮症，因此本研究在查阅中医典籍的基础上结合临床经验，以射干麻黄汤为基础化裁得到射麻止喘方，发现其在控制哮喘发作、提高生活质量方面具有一定的疗效优势。本研究还通过检测血清炎症因子水平发现，射麻止喘方治疗支气管哮喘可降低Th2细胞因子表达，纠正机体Th1/Th2失衡状态，对临床合理应用射麻止喘方治疗支气管哮喘提供一定的参考。

综上所述，在孟鲁司特钠治疗基础上，内服射麻止喘方治疗支气管哮喘可减轻炎症反应，缓解临床症状，提高生活质量和临床疗效。