微血管侵犯阳性肝癌病人肝切除肿瘤复发的危险因素分析

苏 展，杨为中，车金辉，周武元

肝癌是危害极大的消化系统恶性肿瘤，我国每年的肝癌新发病例约占全球新发病例的55%，死亡率约占全球的45%[1]。随着诊疗技术的提高，早期肝癌的检出率明显提高、死亡率明显下降，肝癌切除术后的1年生存率也从30%～40%上升至80%以上，但术后复发率仍处于较高水平[2]。临床研究[3]显示，肿瘤分化程度、肿瘤大小及边缘等均与肝癌切除术后复发有关。其中，微血管侵犯(microvascular invasion，MVI)主要表现为内皮细胞衬覆的血管腔内癌细胞巢团，邹国华等[4]认为其主要通过侵犯癌旁肝组织而引起复发，当肿瘤细胞沿血管迁徙，还可发生肝内或肝外转移。但肿瘤复发的因素较多[5]，本研究对MVI阳性肝癌病人肝切除肿瘤复发的危险因素进行分析。现作报道。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2016年12月至2018年12月我科收治的60例肝癌病人作为研究对象。其中男36例，女24例，年龄35～78岁。纳入标准：(1)经血清甲胎蛋白(AFP)、影像学、病理学等检查，均符合肝癌诊断标准[6]；(2)均符合肝切除术标准，肿瘤局限于肝的1叶或半肝内，第1、2肝门下腔静脉未受侵犯，可保留30%以上的正常肝组织等。排除标准：(1)肝硬化面积超过肝组织的70%；(2)多发性肿瘤且范围超过半肝、已有远处转移或广泛种植；(3)有明显腹水、下肢水肿等；(3)有消化道出血、顽固性肝性脑病等全身情况不耐受肝切除术；(4)预计生存期<3个月；(5)临床资料不全或随访时间<12个月。

1.2 方法 病人均根据临床检查结果制定肝切除方案，采取免疫核糖核酸、干扰素、维生素K1等提高免疫力、凝血功能，术中视肿瘤范围、浸润深度及周围组织粘连情况等进行肿瘤切除，并将切除的组织及时送检，术后密切监测病人生命体征、对症进行抗感染和保肝治疗，并通过电话、门诊随访12个月。

本研究所有病例切除的组织均进行大体及镜下病理检查，根据手术病理结果将其分为MVI阳性组和MVI阴性组。MVI阳性标准[7]：显微镜下可见内皮细胞衬覆的血管腔内癌细胞巢团，且血管腔内出现悬浮癌细胞数目≥50个，癌细胞巢团主要出现在癌旁组织、门静脉小分支。

1.3 观察指标 (1)基本资料：性别、年龄、病理类型、肿瘤分化程度、手术切缘、肿瘤最大直径、肿瘤边缘、肿瘤包膜、解剖性肝切除、AFP、肝硬化、肝炎、肝功能Child-Pugh分级。(2)术后并发症。(3)随访12个月的复发率、死亡率。

1.4 统计学方法 采用χ2检验、秩和检验和多因素logistic回归分析。

2 结果

2.1 2组病人相关资料比较 根据手术病理结果，MVI阳性组20例，MVI阴性组40例。2组性别、年龄、病理类型、手术切缘、解剖性肝切除、肝硬化、肝炎、肝功能Child-Pugh分级差异均无统计学意义(P>0.05)，2组肿瘤分化程度、肿瘤最大径、肿瘤边缘是否光滑、肿瘤包膜是否完整、AFP水平差异均有统计学意义(P<0.05～P<0.01)(见表1)。

表1 2组病人相关资料比较[n；百分率(%)]

续表1

2.2 2组病人术后并发症比较 MVI阳性组病人术后并发症总发生率为20.00%，与MVI阴性组的7.50%比较差异无统计学意义(P>0.05)(见表2)。

表2 2组病人术后并发症比较[n；百分率(%)]

2.3 2组病人随访12个月的复发率、死亡率比较 随访12个月，MVI阳性组病人复发率25.00%(5/20)，高于MVI阴性组的5.00%(2/40)(χ2=5.18，P<0.05)；MVI阳性组病人死亡率10.00%(2/20)，与MVI阴性组的5.00%(2/40)差异无统计学意义(χ2=0.54，P>0.05)。

2.4 MVI阳性肝癌的多因素logistic回归分析 经多因素logistic回归分析，肿瘤低分化、肿瘤最大径>5 cm、肿瘤边缘不光滑、无肿瘤包膜、AFP>400 μg/L均为MVI肝癌的独立危险因素(P<0.05～P<0.01)(见表3)。

表3 MVI阳性肝癌的多因素logistic回归分析

3 讨论

手术是目前治疗肝癌的首选方式，一般认为无肝硬化肝癌，但可保留正常肝组织30%以上病人、有肝硬化肝癌，但可保留正常肝组织40%以上病人，均可通过手术获得较好的远期疗效[8]。但即使是适宜手术切除的肝癌，术后仍然会因MVI出现肝癌的复发与转移。如MVI发生在门静脉小分支时，可通过癌细胞的分裂增殖形成门静脉癌栓，进而在肝癌术后形成肝内转移灶，但MVI常难以在术前通过影像学检查或术中解剖时确认[9]。因此，笔者认为，对于术中无明显门静脉癌栓，但经手术病理结果证实存在MVI的病人，可给予术后门静脉化疗或预防性肝动脉化疗栓塞，以改善预后，减少复发。分化程度越低的肿瘤侵袭性越大，会引起原发性肝癌发生早期转移，从而导致肿瘤切除不彻底[10]。本研究中，MVI阳性组的肿瘤分化程度明显低于MVI阴性组，这提示分化程度越低，肝癌切除术后的疗效越差。刘驰等[11]认为，当肿瘤直径≥2 cm，低分化区会逐渐代替高分化区，促使肿瘤的恶性程度升高。其次，随着肿瘤的增大、浸润，肿瘤完整切除率和术后肝功能随之下降，且残肝易有微小灶，MVI的概率也相对更高[12]。

此外，我国85%左右的肝癌病人均合并有肝硬化、肝炎等慢性肝病，若手术性创伤过大不仅会导致肝功能衰竭、腹水等严重并发症，还会加速术后早期肿瘤复发[13]。如何在保证切除效果的同时，降低正常肝组织的切除量，还需结合影像学、分子技术对等进行研究。肿瘤越大，血供越丰富，边缘与正常肝组织的界限也越难区分清楚，易增加术中出血量；而肿瘤边缘不光滑者，肿瘤细胞的侵袭力相对较高，可逐渐促进肿瘤边缘正常肝组织的MVI[14]。有报道[15-16]称，在恶性肿瘤切除术中，有时会发现部分肿瘤有包膜，但大多不完整，这是因为恶性肿瘤多呈侵袭性生长，随着分化程度的降低或MVI的增多，可突破包膜，甚至破裂出血，引起坏死、感染等。但也有研究[17]认为，原发性肝癌本就会出现肿瘤周围纤维组织、受压小血管等组成的假性包膜，其形成受多种因素影响，且可通过影像学检查明确。所以，对于无肿瘤包膜或包膜完整的病人，还应结合其他检查，谨慎判断是否存在MVI阳性。AFP的升高，通常与肝细胞的死亡与再生有关，因此MVI及肿瘤浸润加快时，AFP常呈高水平[18]。

本研究中，2组病人的术后并发症发生率虽无明显差异，但MVI阳性组随访12个月的复发率高于MVI阴性组，提示MVI阳性对预测肝癌的复发有较高价值，而肿瘤低分化、肿瘤最大径>5 cm、肿瘤边缘不光滑、无肿瘤包膜、AFP>400 μg/L均为MVI阳性肝癌病人肝切除肿瘤复发的独立危险因素，临床可据此调整治疗方案。但本文并没有对病人不同时段的复发率、死亡率进行详细研究，且随访时间较短、研究病例较少，在今后的临床中还需扩大样本数量进一步研究。