经尿道膀胱肿瘤电切术术后即刻表柔比星灌注化疗在非肌层浸润性膀胱癌患者中的应用效果

苟泓燊，郑红岗，段中琪

西安市人民医院（西安市第四医院）泌尿外科，西安 710004

近年来，中国膀胱癌发病率呈逐渐上升趋势，以单发为主，多发性肿瘤占比16%～25%，常见间歇性及无痛性血尿、尿频、尿急等症状。国内流行病学调查数据显示，非肌层浸润性膀胱癌是最常见的类型，占所有膀胱肿瘤的70%～80%。经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）是膀胱癌的主要治疗术式，可以明显改善患者的生活质量，较膀胱部分切除术的远期疗效更为理想。但随着病例数的增多，有研究显示，手术治疗患者的术后复发率较高，会缩短患者的生存时间，故术前明确易导致非肌层浸润性膀胱癌患者术后复发的相关因素并及时干预是降低患者术后复发率、改善预后的关键。有研究指出，为防止术中脱落肿瘤细胞的增殖转移，术后应予以膀胱内灌注化疗。表柔比星是目前临床预防膀胱癌患者术后复发的常用药物，但术后复发问题仍未被彻底解决。有研究显示，术后即刻膀胱灌注可明显降低肿瘤的复发率。基于此，本研究探讨即刻灌注与术后1周表柔比星灌注化疗在TURBT术后非肌层浸润性膀胱癌患者中的应用效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年1月至2018年12月西安市人民医院收治的非肌层浸润性膀胱癌患者。纳入标准：经影像学检查、病理学检查确诊为非肌层浸润性膀胱癌；年龄﹥18岁；均为初治患者；均接受TURBT治疗，术后给予膀胱灌注化疗。排除标准：合并重要脏器功能不全；合并血液系统疾病；妊娠期、哺乳期女性；合并其他恶性肿瘤或膀胱癌复发。依据纳入和排除标准，本研究共纳入63例非肌层浸润性膀胱癌患者，根据化疗方式的不同分为观察组（n=33）和对照组（n=30），观察组患者TURBT术后即刻给予表柔比星灌注化疗，对照组患者于TURBT术后1周给予表柔比星灌注化疗。观察组中男23例，女10例；年龄40～87岁，平均（62.60±7.47）岁；肿块数目：单发 21例，多发 12例。对照组中男21例，女9例；年龄38～85岁，平均（61.90±9.19）岁；肿块数目：单发 20例，多发 10例。两组患者性别、年龄和肿块数目比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

观察组在对照组基础上联合TURBT术后即刻灌注治疗，对照组于TURBT术后1周接受序贯灌注治疗：表柔比星50 mg+生理盐水50 ml，灌注后膀胱保留药物1 h，每周1次，共8周，然后每月灌注化疗1次，持续1年。

1.3 观察指标和评价标准

①所有患者均于治疗前后采集清晨空腹外周静脉血，3500 r/min离心10 min，收集上清液，-70℃保存待检。采用酶联免疫吸附测定检测两组患者肿瘤新生血管生成相关指标，包括血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）水平，采用FACSCount型流式细胞仪检测两组患者免疫功能指标，包括CD3、CD4，计算CD4/CD8。②采用门诊复诊或电话随访的方式对所有患者进行随访，均随访至术后20个月，每5个月随访1次，末次随访时间为2020年8月。③比较两组患者的不良反应发生情况，包括膀胱痉挛、尿路感染、血尿、外周血红细胞减少、血清转氨酶升高。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 肿瘤新生血管生成相关指标的比较

治疗前，两组患者VEGF、FGF水平比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。治疗后，两组患者VEGF、FGF水平均低于本组治疗前，且观察组患者VEGF、FGF水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表1）

表1 治疗前后两组患者新生血管生成相关指标的比较

2.2 免疫功能指标的比较

治疗前后，两组患者CD3、CD4水平和CD4/CD8比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。治疗后，两组患者CD3、CD4水平和CD4/CD8均高于本组治疗前，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组免疫功能指标的比较（±s）

2.3 复发情况的比较

随访20个月，观察组患者的复发率为12.12%（4/33），低于对照组患者的33.33%（10/30），差异有统计学意义（χ=4.091，P=0.043）。

2.4 不良反应发生情况的比较

观察组患者不良反应总发生率为21.21%（7/33），与对照组患者的23.33%（7/30）比较，差异无统计学意义（P﹥0.05）。（表3）

表3 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

目前，研究表明，肿瘤复发是多种因素共同参与的复杂过程，受手术、自身疾病、麻醉等因素的影响。已有研究证实，TURBT术后给予表柔比星灌注化疗对预防术后复发及改善生活质量的效果较好。目前，关于术后灌注化疗的相关研究较少，且各研究结论不一致。丁祥黎等的研究结果显示，非肌层浸润性尿路上皮癌患者术后即刻化疗与常规序贯灌注化疗比较，1年无瘤生存率和复发率相近。但郭学敬等的研究显示，TURBT术后即刻表柔比星膀胱热灌注化疗是预防老年浅表性膀胱癌患者术后复发的有效方法，且不良反应发生事件次数更低。在安全性方面，膀胱灌注化疗会产生不同程度的不良反应，影响患者的生活质量，甚至治疗进展。因此，应更审慎增加术后即刻灌注化疗，对TURBT术后即刻灌注化疗的应用价值仍需更多研究。

本研究随访结果显示，TURBT术后膀胱癌患者予以即刻灌注化疗能有效降低患者的复发率。Oosterlinck等的研究结果显示，非肌层浸润性膀胱癌术后早期膀胱灌注化疗是减少复发的有效方法，相对复发率可降低35%，但这种方法在复发风险较低的患者中效果最好，对复发风险较高的患者效果欠佳。Murakami等的研究发现，术后即刻单次灌注化疗能有效预防中低危非肌层浸润性膀胱癌的复发。由此可见，术后即刻膀胱灌注化疗依然是预防术后复发的有效方法，本研究应用表柔比星进行膀胱即刻灌注化疗能使药液直接作用于膀胱癌组织，从而抑制细胞RNA、DNA的合成，杀伤手术后残余、脱落的肿瘤细胞，降低肿瘤细胞增殖复发和血行转移的风险。肿瘤新生血管生成是肿瘤术后复发的重要原因，而肿瘤新生血管生成与人体内多种促血管生成因素密切相关。本研究结果显示，治疗后，观察组患者VEGF、FGF水平均低于本组治疗前，且术后即刻灌注化疗能通过控制膀胱癌患者新生血管生成的因素来降低术后复发率。VEGF是调节新生血管的重要因子，在肿瘤新生血管生成中具有重要影响。也有研究显示，表柔比星能明显降低VEGF水平，控制新生血管生成。

免疫系统在肿瘤复发转移中也发挥了重要作用，机体免疫功能障碍会降低免疫系统对肿瘤细胞的清除能力。同时，灌注化疗也会因为化疗药物的不良作用，对机体造成一定的损伤和刺激，影响机体的免疫功能。本研究结果显示，治疗后，两组患者CD3、CD4水平和CD4/CD8均高于本组治疗前，说明术后灌注化疗有利于改善患者的免疫功能，考虑与手术和化疗减轻了患者的肿瘤负荷有关。但治疗后，两组患者CD3、CD4水平和CD4/CD8均无明显差异，提示术后即刻灌注化疗不会对膀胱癌患者的免疫功能产生额外负性影响。在安全性方面，本研究结果显示，两组患者的不良反应总发生率无明显差异，提示TURBT术后即刻灌注化疗的安全性相对较好，且联合用药和多次灌注化疗并未降低不良反应的发生率，有研究报道，1%利多卡因凝胶润滑尿管后插管进行灌注的不良反应发生率更低。本研究的不足在于，未对肿瘤复发风险进行评估，无法确定该因素是否会影响化疗效果，以期在后续的研究中加以验证。

综上所述，TURBT术后即刻表柔比星灌注治疗对肿瘤新生血管生成有一定的抑制作用，更有利于降低非肌层浸润性膀胱癌患者TURBT术后的复发风险，且对机体免疫功能的影响较小，有一定的安全性。