当归拈痛汤对湿热痹阻型膝骨性关节炎临床疗效及TNF-α、IL-1、NO的影响*

林 慧，敖 雪，刘永利，3△，周宗波

1海口市中医医院，海南 海口570216；2海口市人民医院；3湖南中医药大学

近年来，我国人口老龄化程度日益加深，膝骨性关节炎（knee osteoarthritis，KOA）发病率逐年增加。KOA引起的膝关节疼痛、活动障碍，对患者的日常工作和生活带来很大的影响［1-2］。国内外学者［3-7］报道，KOA的发病机制与炎性介质有着非常密切的联系，但对KOA仍无特效的治疗方法［8］。近年来，笔者运用当归拈痛汤治疗湿热痹阻型KOA患者106例，疗效满意，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2017年12月至2018年12月在海口市中医医院骨伤科门诊就诊的106例KOA患者，采用随机数字表法分为观察组和对照组，每组53例。观察组中男24例，女29例；平均年龄（57.5±4.4）岁；平均病程（3.8±2.2）年。对照组中男22例，女31例；平均年龄（59.8±3.8）岁；平均病程（4.1±1.9）年。两组患者性别、年龄、病程等临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准纳入：1）符合湿热痹阻型KOA诊断标准［9-10］，且Kellgren-Lawrance分级为0～Ⅱ级［11］者；2）年龄45～75岁；3）关节周围无红肿热痛等感染症状者；4）近两个月未进行非甾体类消炎药治疗者；5）自愿参与，签署知情同意书，且获得海口市中医医院伦理委员会批准者。

1.3 排除标准排除：1）不符合上述纳入标准者者；2）合并滑膜急慢性炎症或者关节腔积液者；3）合并代谢性骨病、全身或局部急性创伤者；4）对研究药物过敏者；5）合并心脑血管、肝脏、肾脏及消化道等基础性疾病者；6）依从性不良者。

1.4 治疗方法观察组服用当归拈痛汤，药物组成：当归10 g，羌活15 g，防风10 g，升麻10 g，猪苓5 g，泽泻5 g，茵陈10 g，葛根10 g，白术10 g，苍术10 g，苦参10 g，知母10 g。每日1剂，由医院中药房统一煎制，每日早、晚餐后半小时服用。对照组口服盐酸氨基葡萄糖片（江苏正大清江制药有限公司，国药准字H20060647，240 mg/片），每次240 mg，每日3次。两组均持续治疗4周。

1.5 观察指标

1.5.1 临床疗效参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［12］评定临床疗效。治愈：关节无疼痛，关节活动完全恢复；WOMAC评分减少≥95%；X射线检查达到正常标准。显效：关节疼痛显著好转，关节活动无障碍；WOMAC评分减少≥70%，＜95%；X射线检查显著改善。有效：关节疼痛及关节活动度改善；WOMAC评分减少≥30%＜70%；X射线检查提示好转。无效：关节疼痛及关节活动度未见明显改善；WOMAC评分减少＜30%；X射线检查无明显变化。

1.5.2 VAS、WOMAC评分参照视觉模拟评分（visual analogue scales，VAS）评定患者膝关节疼痛症状；采用西安大略和麦克马斯特大学（Western Ontario and McMaster universities，WOMAC）膝关节功能评分量表评价膝关节疼痛、僵硬及躯体功能情况。

1.5.3 实验室指标采用ELISA法检测关节内滑液中TNF-α、IL-1、NO水平，操作严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.6 统计学方法运用SPSS 20.0对数据进行统计学分析与处理，计量资料以表示，采用t检验，等级资料运用Wilcoxon秩和检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效观察组治愈10例，显效24例，有效12例，无效7例，总有效率86.79%（46/53）；对照组治愈10例，显效21例，有效14例，无效8例，总有效率84.90%（45/53）。两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 不良反应两组治疗期间无严重不良反应，观察组有2例服药物后出现腹胀，约半小时后缓解，对照组有1例口服药物后出现轻度恶心，20 min后消除。

2.3 WOMAC、VAS评分及TNF-α、IL-1、NO含量治疗后，WOMAC、VAS评分，TNF-α、IL-1、NO含量均较治疗前降低（P＜0.05），但两组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后WOMAC、VAS评分及TNF-α、IL-1、NO含量比较（）

表1 两组治疗前后WOMAC、VAS评分及TNF-α、IL-1、NO含量比较（）

注：*表示与同组治疗前比较，P＜0.05；△表示与对照组治疗后比较，P＞0.05

组别观察组例数53对照组NO（ng/L）32.58±1.34 26.76±1.26*△31.72±1.87 25.29±1.35*53时间治疗前治疗后治疗前治疗后WOMAC评分（分）63.52±8.47 19.12±7.72*△65.13±7.82 19.87±6.67*VAS评分（分）6.47±1.12 3.39±1.23*△6.52±1.09 3.51±1.27*TNF-α（ng/L）1.41±0.39 0.56±0.48*△1.35±0.69 0.53±0.41*IL-1（ng/L）20.58±5.86 13.47±3.21*△20.32±4.97 12.78±4.31*

3 讨论

据统计，全球约有25 000万KOA患者，KOA是引起致残率居高不下的主要原因［13］。KOA发病确切机制目前仍不明确，故防治早、中期KOA仍以对症治疗为主［14］。国内外学者通过研究［3-7］证实，炎症因子是KOA疾病的重要推动因素。TNF-α作为机体内多种炎性反应的重要介质，可促使成纤维细胞释放与分泌黏附分子，使机体血液中的白细胞和黏附分子发生相互作用而被集聚至关节内，还可加速胶原酶及前列腺素E2的生成，进而使得软骨基质发生降解，进一步恶化关节损伤，从而对人体软骨和骨构成破坏［15-17］。IL-1为KOA病理进展过程中与软骨受损密切相关的炎症因子，一方面使得金属蛋白酶激活，促使软骨胶原及蛋白多糖降解加快；另一方面促使NO生成速度加快，加速关节软骨细胞凋亡，使蛋白多糖的生成下调［18］。NO可成为信使，在KOA的发病的进程中发挥重要的作用，KOA患者血清NO水平较正常人高，通过改善NO的水平可改善KOA［19-20］。TNF-α、IL-1等炎性介质通过对关节局部的刺激，可以加重软骨退变，进而促使膝关节活动功能障碍发生。

KOA属于中医学“痹证”范畴。我国海南地区，由于常年处于湿热的环境，故湿热痹阻型的KOA患者较其它类型更多见。当归拈痛汤源于金元四大家李东垣之《兰室秘藏》，方中“拈”本是取物之意，实论该方之镇痛效果尤彰，有如信手拈来，故清代大医家张石顽谓本方为“湿热痹证之圣”。方中羌活除风、通利关节祛湿止痛；防风、升麻、葛根疏风散热；茵陈泻热利湿；猪苓、泽泻可分利湿热于前阴，使湿热之邪从小便出；苦参、苍术、黄柏、知母除热坚阴燥湿；方中寓含二妙散之黄柏、苍术，可清利湿热治骨节红肿热痛之证；而升麻、葛根尤能发越脾之清阳，助脾主运化；当归能养血和血、活血定痛；威灵仙透风追湿，善治全身上下之痛证；党参、白术、甘草健运中焦之脾气，使得脾气得健，水湿自除。现代药理学证实，羌活的提取物欧前胡素可通过下调前列腺素E2、IL-1及TNF-α水平发挥抗炎作用［21-22］。威灵仙可显著下调KOA患者关节液中IL-1β、TNF-α水平［23］。威灵仙水提取液可显著下调炎性因子，在一定程度上延缓关节软骨退行性改变，从而提高防治KOA的综合疗效［24］。知母的有效成分知母皂苷BⅡ可以从mRNA和蛋白质层次下调IL-1β，TNF-α及IL-6的分泌，在抗炎作用中发挥至关重要的作用［25］。国内学者［26］通过研究证实，当归拈痛汤能改善AA大鼠关节炎症状，显著抑制AA大鼠过高的炎症因子TNF-α及IL-1β的释放。

本研究结果表明，在VAS、WOMAC评分方面，两组治疗后均较治疗前改善；在总疗效方面对比，两组差异无统计学意义，表明当归拈痛汤与盐酸氨基葡萄糖片临床疗效相当。两组治疗后关节滑液中TNF-α、IL-1、NO含量均较前降低，表明当归拈痛汤可降低KOA患者关节液TNF-α、IL-1、NO水平。

综上所述，当归拈痛汤治疗湿热痹阻型KOA疗效确切，其潜在的作用机制可能与下调关节液中TNF-α、IL-1、NO水平有一定的相关性。