妊娠期糖尿病相关炎性因子的研究进展*

何可人，单莉莉，刘芳，王珊

（1. 深圳职业技术学院 医学技术及护理学院，广东 深圳 518055；2. 深圳市妇幼保健院，广东 深圳 518028）

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指在妊娠期发生的或初次发现的不同程度的糖耐量异常．该病影响全球1%～22%的妊娠，发病率呈逐年增长的趋势[1]．GDM 是高危妊娠，对孕产妇、胎婴儿有不良影响，不仅增加围生期母儿不良结局的风险，而且增加母体和子代远期患代谢性疾病的风险．因此，从源头防治GDM尤为重要．然而，GDM病因尚未完全明了．近年来，免疫激活和炎症在GDM发病机制中的作用日益受到重视．Hotamisligi[2]提出，炎症与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）存在相关性，并推测炎症是引起胰岛素抵抗相关疾病的主要原因之一．多个前瞻性和回顾性研究证实，GDM病人体循环中多种炎性因子水平发生了改变[3-4]．Wedekind[5]则论证了GDM与细胞因子网络的整体改变有关．随着对GDM发病机制的深入研究，人们发现GDM的特征不仅是IR和葡萄糖耐受不良，还是一种全身低度炎症和免疫系统失调状态．既然炎症因子失衡导致的促炎效应和GDM发病机制有关，那么深入研究炎性因子在GDM发病中的作用对产前保健有潜在的有效性，对保障母儿安全具有重要的临床意义．本文综述了炎性因子在GDM发病机制中的作用，以及在GDM临床筛查和诊断中的应用，以期为妊娠期糖尿病的预测和防治提供新的思路．

1 促炎细胞因子

1.1 TNF-α

TNF-α表达过量时，会损害胰岛β细胞功能，阻碍胰岛素信号传导，加重妊娠期IR．除此以外，TNF-α还会引发氧化应激和炎症反应，进一步加重高血糖症状[6]，而抗TNF-α治疗可改善胰岛素敏感性[7]．研究表明，相比健康孕妇，GDM病人外周血TNF-α浓度升高[8-9]．最新的研究[10]进一步证实，并发子痫前期的 GDM 病人外周血 TNF-α浓度增加．这些均证明TNF-α与GDM的发生密切相关．不过，部分研究持不同意见．一项系统回顾和荟萃分析[11]认为GDM病人外周血TNF-α的浓度和对照组相比没有明显差异；而另一项 Meta分析[12]则考虑到了母体脂肪对炎症反应的潜在影响，将GDM病人与 BMI匹配的正常妊娠孕妇组进行对比，发现GDM病人外周血TNF-α水平明显升高．后者因为调整了 BMI因素影响，因此其结论更具有可信度．TNF-α对于GDM的早期预测作用也有不同的结论．一项前瞻性研究[13]发现TNF-α对于早期预测GDM有非常重要的作用，利用TNF-α和性激素结合球蛋白联合检测可提高诊断的灵敏度和特异度．而Argyro Syngelaki等[9]发现虽然GDM病人早孕期外周血TNF-α浓度升高，但TNF-α不能单独作为预测GDM的生物学指标．不同研究之间之所以出现不一致的结果，与使用的GDM诊断标准、受试者数量、测定方法、取样时孕周等因素不一致有关．尽管如此，TNF-α在GDM疾病发生、发展中的作用不容忽视，是一项有潜力的GDM预测因子，需要更多的前瞻性研究去证实．

1.2 IL-6

IL-6影响妊娠期葡萄糖代谢．高水平表达的IL-6可通过IKKβ/NF-κB炎症信号途径参与炎症反应，加重妊娠期IR，参与GDM发病．对GDM的许多横截面研究中，大多数结果表明 IL-6与GDM 的发病呈正相关[14-16]，不仅如此，IL-6的水平还和与孕前体重指数、空腹血糖、餐后血糖水平相关[14]．IL-6在胎盘的表达水平升高[17]则进一步从母胎界面层面论证了IL-6可能参与GDM的发生．Hassiakos等[16]认为，IL-6可作为GDM的一项显著独立预测因子，结合母体特征为妊娠早期筛查GDM提供有效的方法．虽然现有研究支持IL-6是GDM的一个强有力的生物标志物，但也有研究提出，对照健康孕妇，GDM 孕妇外周血IL-6等细胞因子水平无显著差异．其中，部分研究的样本量较小[18]，部分研究[19]虽然增加了样本量，但标本收集时孕妇处于不同孕周甚至分娩期，这些原因都有可能造成争议性数据的存在．此外，和对照组相比，当使用不同的 GDM诊断标准时，可得到GDM组的IL-6mRNA的表达升高、无差异2种不一致的结论[20]．

GDM相关炎症因子的研究聚焦于TNF-α和IL-6，二者可能协同促进 GDM 的发病，整体发挥生物学效应．但在现有研究中，由于受试者数量差异、混杂因素影响、匹配和协调参数不同等，导致出现了争议性数据．因此，今后研究需要更多大规模的前瞻性、同质化研究，以明确TNF-α和IL-6在GDM发病过程中的作用．

1.3 IFN-γ和 IL-2

IFN-γ和IL-2同属Th1型细胞因子，可能参与GDM发病．IFN-γ具有明显的溶细胞效应，可参与胰岛细胞损伤．2型糖尿病病人血清中IFN-γ水平显著增加，表明IFN-γ和2型糖尿病发生、发展密切相关．IL-2由合体滋养细胞产生，是子宫免疫功能的调节因子．Khan等通过建立动物模型，观察到肥胖和糖尿病动物体内有IFN-γ和IL-2表达升高[21]．但有学者提出，GDM和非GDM孕妇的循环 IFN-γ水平没有差异[22]．这些研究结果的差异说明，仅基于检测外周循环中相应细胞因子的水平，很难准确识别GDM妊娠中复杂的T细胞免疫反应[23]．在最新的研究中，研究者通过Ficoll-Paque技术和 RT-qPCR技术，发现肥胖型GDM病人的Th1转录因子（T-bet）mRNA表达上调，且Th1细胞因子（IFN-γ、IL-2）水平升高[4]，这说明IFN-γ和IL-2很可能参与了GDM的发病，其具体发病机制有待进一步探索．

1.4 IL-17

IL-17具有促炎特性[24]，与糖代谢异常相关，参与糖尿病的发生．其具体机制是：IL-17诱导胰腺腺泡旁肌成纤维细胞分泌化学趋化因子和炎性细胞因子，参与胰腺炎症反应，损伤胰岛β细胞；损伤血管内皮，促进血脂沉积，诱发胰岛素抵[25]．肥胖、2型糖尿病病人的血液中IL-17水平升高，而通过治疗改善葡萄糖稳态后，IL-17水平降低[26]．GDM 病人的外周血中单核细胞中IL-17mRNA表达升高，血清IL-17和CRP水平升高，IL-35水平降低[27]，提示 IL-17/IL-35失衡和GDM的发病机制有关．最新的研究[23]通过T细胞染色检测特定的细胞内细胞因子检测，发现晚孕期的GDM孕妇外周血中Th17细胞的比例显著增加，这证实GDM具有更明显的促炎症状态．然而检测GDM孕妇的羊水，却并未发现IL-17表达升高[28]，其原因除了样本量较小之外，还应考虑到炎性反应主要表现在母体血清和母胎界面中，晚期羊水是胎儿肺泡分泌物和尿液产生，炎性反应很可能不侵及此处，本身就无差异．

1.5 IL-1β

IL-1β能调节炎症反应，激活丝裂原活化蛋白激酶，影响核因子κB，并激活诱导型一氧化氮合酶，导致胰岛β细胞损伤[29]．在2型糖尿病发病过程中，IL-1β是导致胰岛 β细胞受损的关键促炎介质．治疗性抑制 IL-1β，可以改善 2型糖尿病病人的胰岛β细胞功能和葡萄糖稳态[30]．鉴于 GDM 的发病机制与2型糖尿病有着相似的病理基础，且IL-1β在GDM病人脂肪组织中表达升高，进而推测IL-1β是通过抑制脂肪组织中的胰岛素信号、激活炎性复合物，从而诱导外周血 IR，由此参与了GDM的病理生理．有人检测了 IL-1β-rs16944位点基因型，发现 GDM病人的IL-1β基因rs16944位点AA基因型，与胰岛素治疗需要频率增加以及胰岛素日需要量增加有关[31]，IL-1β基因rs16944位点AA基因型可能与GDM发生密切相关．

2 抗炎细胞因子

2.1 IL-4

IL-4能驱动淋巴细胞向 Th2亚群分化，影响细胞增殖和凋亡、参与不同细胞类型基因的表达[32-33]．在GDM母体外周血、脐带血和初乳中，IL-4和IL-17能通过调节单核巨噬细胞功能活性，以自然免疫方式改善GDM患者的预后[34]．但有学者采用实时荧光定量PCR技术，发现GDM病人外周血IL-4表达并没有明显差异[4]，而IL-10的表达明显下降．IL-4与GDM相关性研究的文献不多，可能的保护作用尚存在争议．

2.2 IL-10

IL-10在GDM的发生、发展中可能发挥保护作用．研究证实GDM病人IL-10血清浓度降低，血清TNF-α/IL-10比率的增高与高血糖程度相关[35]．且有前瞻性研究发现，GDM 病人的CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞表达频率降低，利用免疫磁珠分离获得外周血中的 CD4+CD25+T细胞，通过 Luminex液相芯片技术检测细胞因子水平，发现GDM患者CD4+CD25+T细胞分泌的IL-10和TGF-β减少[8]．但是在对台湾人种GDM 表观遗传学机制研究中发现[36]，和非GDM的孕妇相比，GDM孕妇的血清中IL-10甲基化程度低下，血清中IL-10浓度升高．不过该研究对象较少，研究有一定的局限性，其结论有待进一步论证．

2.3 IL-37

IL-37是新型抗炎因子，能防御GDM发生．其机制与IL-37可抑制活性氧（ROS）和炎症介质[37]、减轻肥胖引起的炎症和IR有关．动物实验证实，对IL-37转基因小鼠进行高脂饲料喂养后，脂肪组织巨噬细胞减少，糖耐量和胰岛素敏感性保持不变．人体试验发现，脂肪组织高稳态 IL-37mRNA水平升高与胰岛素敏感性下降、炎症状态减轻呈正相关．这些发现揭示了IL-37在小鼠和人类的肥胖、炎症和IR过程中作为一种重要的抗炎调节因子，并提示IL-37是治疗肥胖诱导的IR和2型糖尿病的潜在靶点[38]．IL-37在GDM孕妇的脐带和胎盘绒毛血管中表达下调，而脐带间质组织中IL-37无明显差异[39]，说明IL-37可能在正常妊娠过程中为脐带和绒毛膜绒毛提供保护，同时，由于炎症程度与血管密度密切相关，而间质组织微环境中血管结构相对缺乏所致．在GDM病人高度促炎的微环境下，IL-37表达下调，而且与GDM病人空腹血糖呈负相关，作为一种炎症抑制因子，IL-37在治疗GDM具有潜在的应用前景．

3 结 论

GDM是常见的妊娠并发症，具有IR和慢性低度炎症的特点，伴有促炎免疫系统反应．研究表明，GDM 病人的促炎/抗炎细胞因子的平衡失常，倾向于促炎细胞因子的分泌．促炎细胞因子 TNF-α、IL-6、IFN-γ、IL-2、IL-17以及IL-1β极有可能参与GDM 的发生，可结合临床常规检查用于 GDM 筛查，有望预测和早期发现GDM．其中抗TNF-α治疗则能改善胰岛素敏感性，而IL-1β在改善胰岛素分泌和治疗2型糖尿病病人方面有靶点作用[40]，这提示有望利用这一类细胞因子实现GDM的免疫抑制治疗．抗炎细胞因子IL-10、IL-37在GDM的发生、发展中可能发挥保护作用，在治疗GDM具有潜在的应用前景．而关于IL-4的研究较少，该标志物与GDM的关系尚不明确．由于研究之间的异质性，导致现有研究中有相互矛盾的结论，因此有必要开展大规模的前瞻性研究，以进一步证实促炎/抗炎细胞因子在GDM发病机制中的作用．到目前为止，大多数研究只关注于GDM病人某几种促炎/抗炎细胞因子的血浆水平，而未来的研究应该考虑到这些因子不仅涉及GDM的发生，而且它们具有相互关联的网络性．此外，关于GDM中 Th1/Th2/Th17/Treg细胞免疫反应变化的研究尚且不足．深入研究免疫激活和炎症在GDM发病机制中的作用机制，是预测、筛查和治疗GDM的研究方向．