精神分裂症患者全脑异常功能连接与临床变量的关联研究☆

陈亚媛 杨青青△ 王思佳 宋颖超 李逸凡 秦文※ 梁猛

静息态功能磁共振成像 （resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）技术广泛应用于精神分裂症的研究，既往基于rs-fMRI对精神分裂症患者大脑功能连接 （functional connectivity，FC）与临床变量关系的研究已经提示，精神分裂症患者的临床症状与其静息态FC异常有关[1-2]。然而，既往研究多以预先设定的个别感兴趣脑区为种子点，探讨其局部FC与少量临床变量之间的关系，这不利于从全脑FC的层面理解精神分裂症FC异常与患者临床症状及相关变量的关系。因此，本研究构建全脑静息态FC，纳入多维度临床变量，对精神分裂症患者全脑范围的异常FC与临床变量之间的关系进行系统性研究，为深入理解精神分裂症的脑机制提供重要证据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2013年3月至2016年12月就诊于天津市安定医院、天津市安宁医院、天津市安康医院3家精神病专科医院的精神分裂症患者。入组标准：①由经验丰富的高级精神科医师通过标准化的临床访谈进行诊断，符合《精神障碍诊断与统计手册第四版》（DSM-Ⅳ）精神分裂症诊断标准；②年龄18～60岁；③汉族，右利手。排除标准：①伴精神发育迟滞或脑器质性疾病；②伴有严重的抑郁、焦虑或药物副作用；③既往有过癫痫史、头部外伤或者其他原因导致意识障碍超过5 min；④存在严重的躯体疾病；⑤存在药物或酒精滥用；⑥妊娠或哺乳期妇女或计划妊娠者；⑦存在MRI禁忌证。

同期通过广告招募健康志愿者。入组标准：①本人无任何精神疾病史，两系三代内无患精神疾病；②年龄18～60岁；③汉族，右利手。排除标准同患者组。

本研究已获天津医科大学总医院伦理委员会批准。所有被试充分了解研究程序并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料评估 临床资料由1位经验丰富的高级精神科医师采集。收集患者的首发年龄、病程和抗精神病药物使用的总剂量等临床资料。采用阳性与阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）、阴性症状量表（scale for the assessment of negative symptoms，SANS）和阳性症状量表（scale for the assessment of positive symptoms，SAPS）评定患者症状严重程度；使用精神分裂症生活质量量表（schizophrenia quality of life scale，SQLS）、自知力量表（insight scale，IS）和精神疾病症状评定量表（psychotic symptom rating scale，PSYRATS）的幻听量表分别评估患者的生活质量、自知力和幻听程度；采用思维、语言和沟通能力评估量表（scale for the assessment of thought,language,and communication，TLC）评估患者的思维-语言-沟通能力。最终纳入分析的临床变量共36个。对变量缺失部分 （缺失率见表1），在SPSS 24.0中使用EM算法进行插值。

1.2.2 MRI数据采集 所有研究对象的MRI数据用天津医科大学总医院3.0 T磁共振扫描仪采集。在扫描过程中，被试闭上眼睛并保持清醒，使用海绵和耳机减少被试头动和噪声影响。本研究采集三维T1加权像和静息态fMRI图像。T1加权图像参数为：重复时间（repetition time，TR）8.2 ms，回波时间 （echo time，TE）3.2 ms， 反转时间（inverse time，TI）450 ms，翻转角（flip angle,FA）12°，视野（field of view，FOV）256 mm×256 mm， 矩阵大小256×256，层厚 1 mm，层间距 0 mm，层数 188层。rs-fMRI 扫描参数：TR 2000 ms，TE 45 ms，FOV 220 mm×220 mm，矩阵大小 64×64，FA 90°，层厚4 mm，层间距0.5 mm，层数32层，扫描时间6 min（共180个时间点）。

1.2.3 fMRI数据预处理 运用DPABI工具包（V4.2_190919）[3]对 fMRI数据进行预处理：①去除前10个时间点；②时间层校正和头动校正；③回归协变量，包括Friston24头动参数、白质、脑脊液、全脑均值信号和Jenkinson逐帧位移（framewise displacement，FD）＞0.5 的时间点；④带通滤波（0.01～0.1 Hz）； ⑤采用 T1加权像组织分割结合DARTEL的方法进行空间配准，并将体素大小重采样为3 mm×3 mm×3 mm；⑥采用半高宽为8 mm的高斯核进行平滑。头动位移＞2 mm或旋转＞2°的被试不纳入后续分析 （16例患者和9名对照被剔除）。最后，基于解剖学自动标记（AAL）模板[4]分别提取116个脑区的平均时间序列，计算两两脑区间的Pearson相关系数r，经Fisher r-to-z变换后得到脑区间FC度量。

2 结果

表1 96例精神分裂症患者的临床变量信息

2.2 全脑FC组间比较 两组全脑FC的独立统计次数为202.0次，对应校正后检验阈值为2.539×10-4。组间差异具有统计学意义（P＜2.539×10-4）的 FC 共365条，显著增强的FC有169条（其中80条与小脑有关），显著减弱的FC有196条（其中101条与小脑有关）。异常FC空间分布如图1所示，异常增强的FC主要分布在中央区域、顶叶、枕叶、丘脑和小脑，异常减弱的FC主要分布在中央区域、额叶、边缘叶、枕叶、纹状体、丘脑和小脑。各脑区的异常FC条数如图2所示，涉及异常FC较多的脑区包括双侧中央后回、双侧额中回、双侧舌回、双侧丘脑和小脑。

图1 精神分裂症组365条异常FC的空间分布 小球颜色1～9分别对应中央区域、额叶、颞叶、顶叶、枕叶、边缘叶、岛叶、皮下核团和小脑；小球间连线代表脑区间FC，红色和青色分别代表相对于对照组增强（a）和减弱（b），粗细代表组间比较t值的绝对值；A为前，S为上，L为左。

图2 精神分裂症组各脑区异常FC条数 每个轴上点的位置代表FC条数，红色代表FC相对于对照组增强，蓝色代表FC相对于对照组减弱，L为左半球，R为右半球。

2.3 精神分裂症组异常FC与临床变量的相关性异常FC的独立统计次数为88.1次，对应校正后检验阈值为5.823×10-4。共检测出14对有统计学相关性（P＜5.823×10-4）的异常 FC 和临床变量（图3）：左侧楔叶和左侧中央后回的FC与SQLS总分（r=0.373，P=1.781×10-4）、SQLS社会心理（psychosocial）分（r=0.359，P=3.327×10-4）正相关，右侧中央后回和左（r=0.348，P=5.138×10-4）、右（r=0.353，P=4.109×10-4）侧楔叶的FC与SAPS总分正相关，左侧枕中回和右侧中央后回的FC与TLC语言障碍（language disorder）加权分正相关 （r=0.413，P=2.900×10-5），右侧中扣带和左侧中央后回（r=-0.392，P=7.893×10-5）及右侧岛叶和左侧中扣带（r=-0.374，P=1.723×10-4）的 FC 与 SAPS 怪异行为（bizarre behavior）分负相关，左侧丘脑和右侧小脑8区的FC与 PANSS思维障碍（thought disturbance）分正相关（r=0.349，P=4.901×10-4）；FC 涉及左侧舌回和小脑蚓 7 区（r=-0.372，P=1.896×10-4）、左侧枕上回和小脑蚓 8 区（r=-0.359，P=3.296×10-4）、左侧枕上回和小脑蚓 9 区（r=-0.367，P=2.356×10-4）、左侧枕中回和小脑蚓 8 区（r=-0.394，P=7.226×10-5）及左侧距状沟及其周围皮质和小脑蚓7区（r=-0.406，P=4.085×10-5） 与 PANSS 攻击性 （补充）（supplementary aggression）分负相关，右侧后扣带和右侧小脑4&5区的FC与首发年龄负相关（r=-0.345，P=5.798×10-4）。

图3 精神分裂症组有统计学相关性的异常FC与临床变量对散点图 横轴代表脑区间FC，纵轴代表临床变量。Q，楔叶；POST，中央后回；O2，枕中回；MCIN，中扣带；IN，岛叶；THA，丘脑；CER8，小脑8区；LING，舌回；VER7，小脑蚓7区；O1，枕上回；VER8，小脑蚓8区；VER9，小脑蚓9区；V1，距状沟及其周围皮质；PCIN，后扣带回；CER4&5，小脑 4&5区；L，左半球；R，右半球。SQLS，精神分裂症生活质量量表；SAPS，阳性症状量表；TLC，思维、语言和沟通能力评估量表；PANSS，阳性与阴性症状量表。

3 讨论

通过比较精神分裂症患者与健康对照全脑FC，本研究共检测出365条异常FC，广泛分布于全脑，这与既往研究[7-9]结果一致。进一步分析异常FC与临床变量之间的关系，本研究发现14对有统计学相关性的异常FC-临床变量对。

既往研究大多认为精神分裂症的FC主要表现为“失连接”，但也有FC异常增强的报告[10-11]。而本研究检测到异常FC中有近一半（169/365）表现为增强，主要分布在中央区域、顶叶、枕叶、丘脑和小脑，提示异常增强的FC也可能在精神分裂症的病理机制中起到重要作用。此外，13条异常FC与临床变量有统计学相关性。部分结果在既往研究已有所提示，例如，精神分裂症患者楔叶和中央后回的结构和功能异常[12]，左侧中央后回的灰质体积与SQLS社会心理分有统计学相关性[13]。而本研究发现楔叶和中央后回的FC与SQLS总分、SQLS社会心理分、SAPS总分有统计学相关性（图3 a～d）。在异常FC中，涉及小脑的FC占比近一半（181/365），且在 14对有统计学相关性的异常FC-临床变量对中，有7对涉及小脑（图3 h～n），这可能与小脑参与不同的大脑皮质活动有关[14]。

综上，本研究结果提示，考察包括小脑在内的全脑FC对研究精神分裂症患者脑机制具有重要作用，本研究拓展了对精神分裂症FC异常与临床变量关系的认识。本研究仍存在不足：①采用了保守的Bonferroni多重比较校正方法，可能导致其他相关性较弱的FC-临床变量对未被检出；②既往研究表明，精神分裂症患者的异常FC中存在潜在的内表型[15-17]，本研究发现很多精神分裂症异常FC并未表现出与临床变量具有显著相关性，提示其可能是精神分裂症的内表型，但目前对于内表型的定义仍有争议[18-20]，本研究也未对此进行深入探讨，因此无法确认其内表型属性；③研究对象既包括首发患者，也包括慢性患者，这也会削弱研究的敏感性；④本研究对异常FC和临床变量之间关系的刻画仅局限于线性关系，因此无法检测出其他更为复杂的非线性关系。