鼠神经生长因子联合抗癫痫药物治疗小儿难治性癫痫的疗效及安全性

于泠雨

癫痫是脑部神经系统障碍性疾病，脑部神经异常放电，其具有反复性、短暂性、危害性大等特点[1-2]。多数癫痫患儿经规范性抗癫痫药物治疗后能控制病情，但也有少部分患儿在治疗后易反复发作，逐渐发展为难治性癫痫，进而可能对原发病灶造成不可逆损伤，引起智力缺损和语言、运动、感觉等功能障碍，影响患儿的健康成长，也给其家庭带来沉重负担[3]。因此，有效控制癫痫发作症状，减轻神经损伤是改善癫痫患儿预后的关键。对于难治性癫痫的治疗，常规抗癫痫药物治疗后许多患者依然持续伴有癫痫症状，严重影响患者的生活质量，因此探寻更为安全有效的治疗方案有重要临床意义。鼠神经生长因子近年来被用于脑血管疾病治疗中取得满意效果，有利于促进损伤神经细胞修复。本研究观察鼠神经生长因子联合抗癫痫药物治疗小儿难治性癫痫的疗效及安全性，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年10月-2019年4月沈阳市儿童医院收治的小儿难治性癫痫患儿176例，均符合1989年国际联盟制定的小儿癫痫诊断标准。排除合并脑血管疾病、脑发育异常、原发性心肝肺肾等脏器功能障碍、凝血功能障碍患儿及存在精神性疾病患儿。按照入院前后顺序随机将176例患儿分为观察组和对照组，每组88例。观察组男53例，女35例；年龄5～14(8.5±2.0)岁；病程2.5～5.5(3.5±0.6)年；发作类型：全身强直—阵挛发作52例，局限性动作性发作11例，复杂部位性发作15例，失神发作10例。对照组男50例，女38例；年龄5～13(8.4±1.9)岁；病程2.5～5.1(3.4±0.5)年；发作类型：全身强直—阵挛发作49例，局限性动作性发作10例，复杂部位性发作16例，失神发作13例。2组患儿一般及临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，组间可比。患儿家长均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组给予常规抗癫痫药物左乙拉西坦联合卡马西平治疗，左乙拉西坦片(UCB Pharma S.A.生产，注册证号J20160085)口服，初始剂量20 mg·kg-1·d-1，每用药2周后增加10 mg·kg-1·d-1，在4周内增加至30～40 mg·kg-1·d-1，每天2次。卡马西平片(北京诺华制药有限公司生产，国药准字H11022279)口服，初始剂量：年龄≤6岁患儿为5 mg·kg-1·d-1，每隔1周增加1次剂量，至见效后维持剂量10～20 mg·kg-1·d-1，每天2次；>6岁患儿初始剂量为0.1 g，每隔1周增加1次剂量，至见效后维持剂量0.4～0.8 g，每天剂量<1.0 g，每天3次。持续治疗6个月。观察组在对照组基础上予注射用鼠神经生长因子[舒泰神(北京)生物制药股份有限公司生产，国药准字S20060023]20 μg肌内注射，每天1次，连续注射4周。

1.3 观察指标 比较2组患儿治疗效果、治疗前与治疗6个月后癫痫月平均发作次数、IQ平均值、神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平变化及不良反应(皮炎、皮疹、胃肠不适、头晕及血小板减少等)发生情况。IQ值采用韦氏儿童智力量表进行测试，≥90分为正常，IQ值越低提示智力缺损越严重。血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平检测是于治疗前及治疗6个月后采集患儿空腹状态下肘静脉血，分离血清后经酶联免疫吸附法检测。

1.4 疗效评定标准 (1)治愈：治疗6个月内无发病；(2)显效：治疗6个月内发病次数减少≥75%以上；(3)有效：治疗6个月内发病次数减少50%～74%；(4)无效：不符合上述标准者。总有效率=(治愈+显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 治疗效果比较 观察组患儿治疗总有效率为97.7%，高于对照组的88.6%，对比差异有统计学意义(χ2=5.724，P=0.017)。见表1。

表1 2组患儿治疗效果比较 [例(%)]

2.2 癫痫月平均发作次数和IQ平均值比较 治疗前，2组患儿癫痫月平均发作次数和IQ平均值比较无统计学差异(P>0.05)；治疗6个月后，2组患儿癫痫月平均发作次数和IQ平均值均减少和提高，且观察组患儿癫痫月平均发作次数明显少于对照组，IQ平均值高于对照组(P<0.01)。见表2。

表2 2组患儿治疗前后癫痫月平均发作次数和IQ平均值比较

2.3 NSE水平比较 治疗前，2组患儿NSE水平比较无差异(P>0.05)；治疗6个月后，2组NSE水平均下降，观察组下降幅度大于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 2组患儿治疗前后NSE水平比较

2.4 不良反应发生情况比较 观察组治疗期间出现皮炎2例、胃肠道不适3例、血小板减少1例，不良反应总发生率6.8%(6/88)；对照组治疗期间出现皮疹1例、胃肠道不适2例、头晕2例、血小板减少2例，不良反应总发生率8.0%(7/88)，2组差异无统计学意义(χ2=0.083，P=0.773)。

3 讨 论

抗癫痫药物的应用使多数患者病情可得到控制，但是对于存在发作难以控制、对药物产生耐药性等问题的难治性癫痫患者，单一的抗癫痫药物治疗难以达到满意效果，故临床多考虑联合药物治疗，但是又可能增加不良反应风险，影响患者治疗效果和用药依从性[4]。儿童难治性癫痫与成人难治性癫痫的病因、临床表现、治疗方法等均不同，目前对于儿童难治性癫痫多采用抗癫痫药物、生酮饮食、手术、心理疗法等治疗，其中抗癫痫药物是最直接、最主要的治疗手段[5-6]。左乙拉西坦联合卡马西平是治疗小儿难治性癫痫的主要抗癫痫方案，但是部分患儿的疗效不佳，且易产生消化系统、神经系统、血液系统不良反应，影响患儿用药依从性和治疗效果。长期对患儿使用抗癫痫药物治疗可能影响其骨骼发育，对骨代谢造成不良影响，因此又有学者提出将生酮饮食引入难治性癫痫患儿的治疗中，但是生酮饮食作用机制尚不明确，多数学者认为可能是通过调节患儿的饮食结构促进体内酮体产生，从而达到控制癫痫的效果。

神经生长因子是人体神经系统中的重要组成部分，也是中枢神经系统发育分化、发挥功能所必需的一种蛋白，其会促进受损髓鞘的修复，还能促进病变神经纤维愈合，促进神经修复。鼠神经生长因子是从小鼠颌下腺中提取纯化出来的神经生长因子，其具有促进损伤神经修复的作用，目前已被广泛用于重度神经病变的治疗中，临床研究指出鼠神经生长因子在颅脑外伤、脑血管疾病、新生儿缺血缺氧性脑病等疾病中有明确疗效，但用于癫痫治疗的报道较少[7]。

梁勇等[8]认为对于功能区癫痫患者应用神经生长因子能促进神经功能修复，控制癫痫症状发作。杨光等[9]认为抗癫痫药物配合鼠神经生长因子有助于改善外伤性癫痫患者癫痫的发作，促进神经组织修复。本研究结果显示,观察组患儿治疗总有效率高于对照组；治疗6个月后，2组患儿癫痫月平均发作次数和IQ平均值均减少和提高，且观察组患儿癫痫月平均发作次数明显少于对照组，IQ平均值高于对照组。提示鼠神经生长因子与抗癫痫药物配合应用有利于癫痫病情控制，改善智力，促进患儿健康成长。

NSE是神经元及神经内分泌细胞的标志酶，大部分位于中枢神经系统中，血清NSE水平高低与神经元的损伤程度密切相关，NSE水平越高，神经元损伤越严重。难治性癫痫患儿的神经系统受损，神经细胞完整性被破坏，致使大量NSE进入脑脊液和外周血循环中，故而监测血清NSE水平有助于了解患儿的神经元损伤程度。本研究结果显示，治疗6个月后，2组NSE水平均下降，观察组NSE水平明显低于对照组。提示鼠神经生长因子的应用可促进难治性癫痫患儿神经功能修复，其作用机制可能为：(1)鼠神经生长因子能通过保护微损伤的神经细胞组织和已受损神经元免受进一步损伤，加快受损神经组织的修复，其通过降低氧化损伤、降低兴奋性氨基酸的神经毒性、稳定神经元内的Ca2+水平、抑制神经元凋亡和NO细胞毒性等途径来保护神经元，促进神经功能修复。(2)鼠神经生长因子能促进轴突定向再生和形成功能连接，促髓鞘修复，逐渐恢复完整的轴突、髓鞘，从而缓解大脑神经元的异常放电，控制癫痫的发作，达到治疗目的[10]。本研究中2组患儿治疗期间不良反应发生率无显著差异，提示鼠神经生长因子的安全性较高。但亦有报道指出，抗癫痫药物对患儿的骨代谢有一定影响，故对于长期用药治疗的患儿需定期监测骨密度等指标，确保其用药安全。

综上所述，鼠神经生长因子联合抗癫痫药物治疗小儿难治性癫痫的疗效确切，有助于促进癫痫的控制，可改善智力，值得推广应用。