甲磺酸伊马替尼联合VDLD化疗方案治疗急性淋巴细胞白血病患儿的疗效及对T细胞免疫功能的影响

陈书平 李艳平 王雅敏

急性淋巴细胞白血病是一种常见的儿童恶性血液系统疾病，占儿童急性白血病总发病率的2/3[1]，临床上主要表现为白细胞增高和患儿全身骨痛较重[2]。近年来随着分子生物学的发展，急性淋巴细胞白血病的诊断技术及治疗方案均在不断完善，有研究提示患儿的5年以上长期无病生存率已达到80%以上[3]。但因发病者多为青少年或年龄较小的儿童这一特殊人群，如何选择更佳的用药方案、不断优化组合化疗药物，如何避免药物不良反应等仍是医学研究的重点问题[4]。本研究探讨甲磺酸伊马替尼联合VDLD化疗方案治疗急性淋巴细胞白血病患儿的疗效及对T细胞免疫功能的影响，现将相关资料进行总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2017年11月至2019年6月诊治的急性淋巴细胞白血病患儿74例。病例纳入标准：①均符合《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议(第四次修订)》[5]中疾病诊断标准；②新发初诊病例；③研究所需临床资料齐全；④患儿家长知情同意。排除标准：①严重肝肾功能异常患儿；②化疗禁忌证患儿；③其他恶性肿瘤疾病患儿；④各种原因导致治疗中断的患儿。本研究内容符合医学伦理学要求。所有纳入研究的患儿按照随机数字表法分为2组，对照组和观察组各37例。观察组患儿中男性21例，女性16例；年龄5～15岁，平均(9.1±1.6)岁。对照组患儿中男性22例，女性15例；年龄5～14岁，平均(9.4±1.3)岁。2组年龄、性别比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有均衡可比性。

1.2 方法

对照组采用VDLD化疗方案治疗，长春地辛d8、d15、d22、d29静脉推注3 mg/(m2·d)，最大剂量4 mg；地塞米松(DXM，VDLD方案应用)每疗程中d8～28 服用6 mg/(m2·d)、分3次用药，d29～35递减至停；培门冬酶d8、d22静脉给药2500 U/(m2·d)；去甲氧柔红霉素d8、d15、d22、d29静脉滴注25 mg/(m2·d)，30 d为1个疗程。观察组采用甲磺酸伊马替尼联合VDLD化疗方案治疗，VDLD化疗方案同对照组，甲磺酸伊马替尼0.6 g/d，每日1次温水口服，连续用药4周。2组患儿均连续用药2个疗程。

1.3 观察项目及判定标准

(1)近期疗效，根据临床症状和实验室检查结果评定，临床症状完全消失、实验室检查结果恢复正常为完全缓解，临床症状逐渐减少、实验室检查结果逐渐开始恢复正常为部分缓解，临床症状和实验室检查结果无变化或恶化为无缓解[6]。完全缓解、部分缓解合计为总有效。(2)血常规及凝血指标正常范围：血常规指标[7]中血红蛋白[6个月～6岁：>110 g/l，>6岁：>120 g/l]、白细胞计数[(8～10)×109/l]、红细胞计数[(4.0～4.5)×109/l]、血小板计数[(150～300)×109/l]，凝血指标[8]中凝血酶原时间(10.99～14.99 s)、活化部分凝血活酶时间(29.72～47.68 s)、凝血酶时间(14.53～21.31 s)、纤维蛋白原(1.61～4.27 g/l)。以上各项指标超出正常范围即为异常，统计异常发生率。(3)T细胞免疫功能变化：CD3+、CD4+、CD4+/CD8+采用流式细胞术测定。(4)不良反应发生情况：骨髓抑制、感染、口腔溃疡等。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 2组近期疗效

观察组、对照组近期总有效率分别为91.9%(34/37)、73.0%(27/37)，差异有统计学意义(χ2=4.57，P<0.05)。见表1。

表1 2组近期疗效比较(例，%)

2.2 2组血常规及凝血指标比较

治疗前2组血常规及凝血指标异常率比较差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组血常规中血红蛋白、白细胞计数、红细胞计数、血小板计数异常率显著低于对照组(P<0.05)，凝血指标中纤维蛋白原异常率显著低于对照组(P<0.05)。2组患儿血常规指标异常率数据见表2，凝血指标异常率数据见表3。

2.3 2组T细胞免疫功能比较

治疗前2组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组患儿以上各项显著高于对照组(P<0.05)。见表4。

2.4 2组不良反应情况比较

观察组、对照组不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表2 2组患儿血常规指标异常率比较(例，%)

表3 2组患儿凝血指标异常率比较(例，%)

表4 2组患儿CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比较

表5 2组患儿不良反应情况比较(例，%)

3 讨论

儿童急性淋巴细胞白血病具有发病急、病死率高的特点，它是由于人体内淋巴细胞中的B细胞或T细胞在骨髓内部进行异常增生所产生的恶性肿瘤[9]。目前急性淋巴细胞白血病的发病机制尚未完全明确，儿童容易发病，考虑因其身体发育不完善，免疫功能低下，对病毒、感染、滥用药物、环境污染、化学等各方面的刺激反应比成人激烈，容易造成白细胞防御机制失效，脱离机体的调控而发生白血病。患病后如果不能得到及时、有效的治疗，病情会迅速恶化，异常增生的原始和幼稚的淋巴细胞可在骨髓聚集并抑制正常造血功能，同时也可侵及骨髓外的组织，甚至可以危害神经系统，危及患儿生命安全[10]。

化疗是急性淋巴细胞白血病最主要、也最基本的治疗方法，其用大剂量多种药物联合化疗，降低白血病对中枢神经系统的髓外浸润，以缓解病情[11]。但因多种化疗药物的严重不良反应及剂量限制性毒性，可能引起严重的感染、增加医疗费用、降低患儿的生活质量，影响治疗效果，因此相关工作者应密切关注并积极探索、优化治疗方案[12-13]。本研究中观察组在对照组VDLD化疗方案的基础上联合应用甲磺酸伊马替尼治疗，结果表明观察组获得了更好的近期疗效，患儿血常规、凝血指标异常率显著低于对照组，免疫功能得到显著改善，并且未因增加用药种类明显增加不良反应，提示治疗方案安全可靠。VDLD化疗方案中长春地辛可阻止肿瘤细胞生长增殖，地塞米松具有具有抗炎、抗过敏、免疫抑制等多种作用，能够抑制急性淋巴细胞白血病细胞增殖，培门冬酶防止免疫过度导致超敏反应发生从而保护机体，去甲氧柔红霉素对白血病细胞具有较强的杀伤力。张健等[14]有研究提示甲磺酸伊马替尼联合VDLD方案治疗急性淋巴细胞白血病患儿可显著提高近期临床疗效和远期预后，且具有一定的安全性，这支持了本研究结果。本研究中观察组增加甲磺酸伊马替尼用药，该药品作为腺苷三磷酸激酶(ATP)竞争性抑制剂，与ATP或底物进行结合位点的竞争，在细胞水平上抑制急性淋巴细胞白血病新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡，发挥更佳的治疗作用[15-16]。本研究收集资料进一步分析发现增加甲磺酸伊马替尼用药更好地改善了血常规及凝血指标，提高了患儿免疫功能，这与该药品在发挥抑制肿瘤细胞增殖的同时不影响正常细胞的传导途径有关，能够更好地达到清除体内白血病细胞、减少正常组织损伤的治疗目的。

综合以上论述可见，甲磺酸伊马替尼联合VDLD化疗方案治疗急性淋巴细胞白血病患儿的近期疗效满意，能够显著改善患儿的血常规及凝血指标，提高免疫功能，并且用药安全性可靠。