加味一贯煎治疗肝肾阴虚型肝纤维化

杜进军，刘惠武，严红梅，余首德

（武汉市中医医院肝胆脾胃科，武汉 430014）

郑翔主任医师是国家第四批老中医学术经验继承工作导师，湖北省知名中医，武汉市中医名师、博士生导师。加味一贯煎是我科滋阴类的主要临床经验方之一，临床上常见的肝病，大部分开始多见气郁，湿热。如果没有得到及时治疗，病情迁延，则会因气郁，湿热均可化火而伤阴。因此可认为“阴虚似乎是肝病的必然后果”。阴虚肝病，一般是气郁化火伤阴和湿热化火伤阴。这种阴虚，统属于肝肾阴虚，因肾水不足，水不能滋养肝木，肝木失养。治法为滋肾水以涵肝木、养肝阴兼疏肝气[1]。加味一贯煎由沙参、生地黄、麦冬、当归、枸杞子、川楝子、郁金和白芍组成，以生地黄滋阴养血补肝肾为君；枸杞子、当归、麦冬、沙参和白芍滋阴养血生津为臣；川楝子、郁金疏肝理气为佐使。本研究通过对肝肾阴虚型乙型肝炎肝纤维化患者应用加味一贯煎，观察其干预患者中医证候、乙肝标志物（HBsAg、HBV-DNA）、肝功能（ALT 和AST）和肝纤维化等指标，以期为临床寻找有效的改善慢性乙肝患者临床证候的方剂。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择我院2011 年1 月－2013 年12 月期间诊治的60 例慢性乙型肝炎患者病例，应用随机数字表法随机分为治疗组和对照组，各30 例。治疗组，男18例，女12例，年龄22～65岁，平均年龄（45.1±3.1）岁。对照组，男16 例，女14 例，年龄20～65 岁，平均年龄（50.1±4.2）岁。2 组年龄、性别、病程和病情等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准1）慢性乙型肝炎诊断标准[2]。既往有乙型肝炎病史或HBsAg（+）超过6 个月，现HBsAg 和（或）HBV DNA 仍为（+）者，可诊断为慢性HBV 感染。2）中医辨证标准[3]。肝肾阴虚证，主症：①头晕耳鸣；②腰痛或腰酸腿软；③五心烦热；④寐艰多梦。次症：①胁肋隐痛，劳累加重；②口干咽燥；③时有低热；④舌红少苔；⑤脉细或细数。凡具备主症中2项加次症2项，可诊断为肝肾阴虚证。

1.3 排除标准1）合并有其他肝病患者；2）有严重心血管疾病如心力衰竭、代谢性疾病如糖尿病、肾功能严重损害者；3）依从性差，不能按规定服药，或参加体检者。

1.4 治疗方法对照组应用恩替卡韦（每片0.5 mg，口服，每日1 片）；治疗组在对照组的基础上服用中药加味一贯煎[4]治疗。方药组成：沙参15 g，生地黄10 g，麦冬10 g，当归10 g，枸杞子10 g，川楝子10 g，郁金10 g，白芍15 g，每袋200 mL，每日2次。2 组均治疗6 个月后复查。

1.5 观察指标观察2 组治疗前和治疗后 6 个月中医证候疗效；采用化学发光法检测HBsAg（乙肝表面抗原）；生化仪检测肝功能（丙氨酸转氨ALT 和谷草转氨酶AST）；荧光 PCR 法定量HBV-DNA （乙肝DNA）。肝纤维化非侵袭性诊断指标：免疫法检测肝纤四项；APRI 评分和FIB 指数，其中APRI 评分（aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI）成人APRI 评分＞2 分，预示患者已经发生肝硬化。FIB 指数（fibrosis index based on the 4 factor）可用于CHB 患者肝纤维化的诊断和分期[5]。

1.6 疗效标准参考《中医症状分级量化标准》，按无、轻、中、重分别记为0、1、2、3 分，如为主证时，分数加倍。中医证候疗效，显效：临床症状、体征明显改善，中医证候积分减少≥70%。有效：临床症状、体征均有好转，中医证候积分减少≥30%。无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，中医证候积分减少＜30%。

1.7 统计学方法应用SPSS 17.0软件进行数据分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采用均数±标准差（）表示，两样本比较采用t检验，等级资料采用秩和检验，以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组治疗前后HBsAg、HBV-DNA、ALT、AST指标比较见表1。

2.2 2 组治疗前后肝纤维化相关指标比较见表2。

2.3 2 组治疗前后中医证候积分比较见表3。

表1 2 组治疗前后HBsAg、HBV-DNA、ALT、AST 指标比较（，n=30）

表1 2 组治疗前后HBsAg、HBV-DNA、ALT、AST 指标比较（，n=30）

注：与治疗前比较，# P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

表2 2 组治疗前后肝纤维化相关指标比较（，n=30）

表2 2 组治疗前后肝纤维化相关指标比较（，n=30）

注：与对照组比较，# P＜0.05

表3 2 组治疗前后中医证候积分比较（，n=30） 分

表3 2 组治疗前后中医证候积分比较（，n=30） 分

注：与治疗前比较，# P＜0.05；与对照组比较，△P＜0.05

2.4 2 组临床疗效结果比较见表4。

表4 2 组临床疗效结果比较（n =30） 例

3 讨论

临床上很多慢性肝病患者，如乙型肝炎、丙型肝炎、血吸虫肝病、脂肪肝等，经过中药、西药、中成药未见治愈，有的治愈后复发，病情迁延反复，主要表现为肝区胀痛，腹胀，食欲减退，大便偏干结，口干口苦，急躁易怒，脉象多弦细，舌红，苔少或薄黄[6]。根据中医“乙癸同源”理论，“阴虚肝郁，多因肾阴不足，精不生血养肝，而导致水不涵木；加之肝气郁滞，日久内生虚热，耗灼真阴，其本为阴虚，其标为气郁”[7]。经过长期治疗，实邪已去，慢性肝病病程迁延，“郁久”化火伤阴，“湿热”亦可化火伤阴，因此阴虚似乎是肝病的必然后果。肝为藏血之器，“体阴而用阳”，肝脏既然为“阴脏”，久病损伤，药食之伤，情志之郁，时日既久，其有不损伤肝阴者乎。

中医是通过四诊合参，经过辨证论治，进行理方用药治疗疾病。中医强调治病必求于本，这个本就是中医认为人体的“阴阳”平衡。乙肝患者必然会出现某种“阴阳”的不平衡，中医通过辨证论治，通过方药来重新使“乙肝患者”的“阴阳”达到平衡，从而恢复人体的正气。经过多年的临床实践，中医药在治疗乙型病毒性肝炎中有其独特的优势，能够改善乙肝患者的临床症状、恢复肝功能、防治肝纤维化。

加味一贯煎在现代研究中体现出多种药理学作用。南沙参中含有多糖、β-谷甾醇及其行生物、三萜、脂等成分，可提高免疫能力，有效地清除人体的自由基，对于抗衰老以及抗辐射和人类的肝部起到良好的保护作用[8-9]。现代研究[10-11]发现麦冬的化学成分主要包括甾体皂苷类、高异黄酮类、多糖类等，具有降血糖、保护心血管系统、增强免疫力、抗皮肤衰老、抗炎、抗肿瘤等药理作用。当归具有促进机体造血、抑制血小板聚集、保肝、增强免疫功能的作用[12-13]。生地黄具有提高机体免疫力、补血、抗菌、消炎、利尿的作用[14-15]。枸杞子具有增强免疫功能、保肝、降血脂的作用[16-17]。川楝子可对神经肌肉接头、呼吸中枢心血管、消化系统产生作用[18-19]。白芍属于中医药学中经常应用的一种补血类药物，味苦且带有一定的酸性，功效主要表现为养血敛阴、柔肝止痛等[20]。郁金有着非常悠久的药用历史，具备促进排泄、胆汁分泌、降血脂、抗肿瘤、保护肝脏、利胆退黄、活血化瘀、行气止痛、清心解郁等诸多功效[21]。水素芳等[22]研究表明通过行为学观察，认为一贯煎具有与阿司匹林相同的抗炎作用。吕会平等[23]根据“异病同治”原则，以一贯煎为主方，随证化裁加减，用于治疗临床多种疾病。干燥综合征、胸膜炎、带状疱疹后神经痛、慢性萎缩性胃炎、脑神经衰弱。杨梦蝶等[24]运用“网络药理学技术”预测一贯煎的化学成分、药物靶点。共查找到一贯煎六味药的 849 种化学成分，并可以找到对应靶点的活性成分49 种，对应200 个靶点蛋白与264 种疾病。对一贯煎进行的网络药理学分析结果有助于探讨一贯煎治疗不同疾病肝肾阴虚证“异病同治”的作用机制，并为发现新的临床适应病症及潜在的药物提供线索。

乙肝肝纤维化的无创性诊断目前包括影像学诊断和血清学诊断，影像学诊断常用的“瞬时弹性成像”“声辐射力脉冲成像技术”。目前血清学中血清纤维化4项（PC Ⅲ、C Ⅳ、HA、LN），临床应用较多，但其敏感性和特异性不高，故目前临床设计出了肝纤维化诊断模型，诊断模型现约有十几种，包括APRI 指数、FIB-4 指数、Forns 指数、AAR 比值、FI、King、Lok 等。FIB-4 指数是在2006 年由史特林[25]首先提出的一种无创性评估慢性肝病患者肝纤维化的方法。因其所需参数为临床常用检查项目，因此在临床评价肝纤维化方面应用较广。石荣亚等[26]认为APRI、FIB-4 值都可以为肝硬化提供可靠依据。

本研究结果提示“加味一贯煎”在改善慢性乙肝患者中医证候方面疗效显著，同时能够显著改善患者肝功能，具有很好的保肝护肝作用。