甲状腺功能减退伴血脂异常患者的血脂管理

王文杰 赵冬静 王雪霞

1单县中心医院药剂科，菏泽 274300；2单县中心医院内分泌科，菏泽 274300；3单县中心医院静脉配置中心，菏泽 274300

甲状腺功能减退症（简称甲减），是由于甲状腺激素合成和分泌减少或组织作用减弱导致的全身代谢减低综合征。未得到有效治疗的甲减患者，易出现脂代谢异常。据报道，在原发性甲减患者中，90%以上的患者伴有血脂异常［1］。临床甲减伴血脂异常患者如何进行调脂治疗，调脂方案怎样选择及加用调脂药物的时机，如何安全、有效地使用他汀类等调脂药物，在临床实际工作中尚未统一。本文就1例甲状腺功能减退伴血脂异常患者的调脂方案进行分析，从安全用药的角度，为临床正确认识甲减与血脂代谢之间的关联性、调脂药物加用的时机及调脂方案的选择提供依据。

1 病史摘要

患者，男，35岁，2月前无明显诱因出现怕冷、乏力、嗜睡、声音嘶哑，食欲较前减退，偶有腹胀、便秘。入院前门诊查甲状腺功能：血清游离三碘甲腺原氨酸（FT3）2.18 pmol/L，血清游离甲状腺素（FT4）0.21 pmol/L，总三碘甲腺原氨酸（TT3）0.21 nmol/L，总甲状腺素（TT4）5.12 nmol/L，促甲状腺激素（s-TSH）109.00 μIU/ml，抗甲状腺球蛋白抗体（anti-thyroglobulin antibodies，TGAb）7.40 IU/ml，抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）88.90 IU/ml。血脂：总胆固醇（TC）10.66 mmol/L，甘油三酯（TG）3.26 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）6.84 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）1.58 mmol/L。心肌酶谱：肌酸激酶（CK）2 588.0 U/L，乳酸脱氢酶436.0 U/L，肌酸激酶同工酶43.4 U/L，α-羟丁酸脱氢酶365.0 U/L。

查体见皮肤干燥，颜面浮肿，眉毛外侧脱落，四肢末端轻度水肿；甲状腺Ⅰ度肿大，无结节，质软，无压痛，未扪及结节，未闻及血管杂音，未触及震颤；心率65次/min，心音遥远，律齐；双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。尿常规、肝肾功能、心电图未见明显异常。自发病以来患者饮食量略减少，睡眠可，二便正常，体质量未见明显变化。否认高血压病、高脂血症等慢性病史。入院诊断为：甲状腺功能减退症、混合型高脂血症、心肌损害。

2 治疗经过

入院第1天，给予患者左甲状腺素钠片50 μg/d替代治疗，并给予注射用复合辅酶200 U qd营养心肌，盐酸曲美他嗪片20 mg tid改善心肌缺血治疗，并建议患者进行治疗性生活方式的改变。患者应用左甲状腺素钠片后无心慌、胸闷等不适，乏力情况较前好转。入院第4天，将左甲状腺素钠片加量至75 μg/d。入院第7天，将左甲状腺素钠片加量至100 μg/d。入院第10 天，将左甲状腺素钠片加量至125 μg/d。复查血生化指标，血脂水平、心肌酶水平较入院前均有所下降。入院第17 天，患者饮食、睡眠可，语言较前流利，嗜睡、乏力症状较前均有所改善，未再诉怕冷不适。复查血生化指标，甲状腺功能较前明显好转，血脂水平较前明显下降，心肌酶指标有所下降，但仍在较高水平上。入院第24 天，复查血生化指标，血脂水平已降至正常范围。心肌酶谱：CK 383 U/L，乳酸脱氢酶279.0 U/L，肌酸激酶同工酶22.9 U/L，α-羟丁酸脱氢酶227.0 U/L。甲功五项：TT31.38 nmol/L，TT4115.88 nmol/L，FT33.70 pmol/L，FT411.40 pmol/L，s-TSH 26.29 μIU/ml。患者各项指标明显好转、病情控制平稳后出院。出院后继续口服左甲状腺素钠片125 μg/d、盐酸曲美他嗪片20 mg tid，4 周后复查甲状腺激素水平、血脂水平、心肌酶谱均在正常范围内，甲减症状及体征消失。患者入院后血脂水平及甲状腺功能变化见表1。

3 分析与讨论

3.1 甲状腺功能减退致血脂异常的机制及特点 甲状腺功能减退是临床上引起血脂异常的常见原因之一［1］；甲状腺激素、TSH 可通过多种途径影响血脂的合成及代谢。⑴甲状腺激素既能促进胆固醇合成代谢的限速酶HMG-CoA 还原酶合成，还可提高HMG-CoA 还原酶活性，促进胆固醇合成。⑵甲状腺激素可提高7α 羟化酶活性，促进胆固醇转化为胆汁酸。⑶甲状腺激素可上调肝脏细胞膜上LDL-C 受体mRNA 的表达，降低循环胆固醇。⑷甲状腺激素能够提高脂蛋白脂肪酶的活性，降低循环TG。⑸近年来，马世瞻和赵家军［2］提出，TSH 表达于肝脏，参与脂代谢，影响胆固醇的合成与转化。甲减时，对胆固醇的合成作用强于降解、转化作用，因此甲状腺功能减退往往伴随脂代谢异常。

甲状腺功能减退对各类血脂成分的影响程度不同，其中对TC 及LDL-C 的影响最大，对TG、HDL-C 及（VLDL）影响较小。一般甲减时表现为TC、LDL-C、载脂蛋白B（ApoB）和脂蛋白a［Lp（a）］水平升高，有时可伴TG 升高，HDL-C 一般无明显变化［3］。与甲状腺功能正常者比较，临床甲减患者的TC及LDL-C升高约30%［4］。

3.2 甲减伴血脂异常者的调脂时机与血脂管理

3.2.1 甲减患者使用他汀类药物可使肌酸激酶升高甲状腺功能减退可导致心肌酶谱升高甚至发生甲状腺功能减退性肌病［5］，甲状腺功能减退性肌病的发生率占甲减患者的30%～80%。而他汀类的使用又可增加甲减患者肌病发生风险。有研究显示，未经充分替代治疗的甲减患者应用他汀类药物后，肌酸激酶会进一步升高［6］，甚至有可能发生横纹肌溶解［7-8］。Tokinaga K 等［6］发现，未及时诊断出甲减的患者应用他汀类药物调脂治疗时，CK 水平明显升高，并且该类患者CK 水平高于1 000 U/L 的概率是未使用他汀类甲减患者的 5 倍。Seo CG 等［7］和 Yeter E 等［8］发现未被诊断出甲减的患者应用他汀类药物后，出现了横纹肌溶解。李阳等［9］报道，甲减伴血脂异常患者使用他汀类药物后CK水平显著升高。Robison CD 等［10］进行了一项关于 10 789 人服用他汀类药物的研究，在他汀类不耐受患者中，甲减患者更为普遍，约30.2%的患者有甲减病史，且在5年的随访中，甲减患者他汀类药物的使用率要低于非甲减患者。考虑到甲状腺功能减退是诱发他汀类相关肌病的危险因素，Magni P 等［11］建议在甲减未纠正时或肌酸激酶升高时，避免使用他汀类调脂药物。

他汀类、贝特类、依折麦布等调脂药物本身也可导致肌酶升高，严重时可导致肌病或横纹肌溶解症［12］。可见，甲减状态与调脂药物的使用，可致肌损害的风险叠加，有时发生严重的不良事件［11］。对于甲状腺功能减退伴血脂异常的患者，调脂药物的应用时机选择尤为重要。在甲减未纠正时，应避免盲目使用他汀类调脂药物。

3.2.2 左甲状腺素可显著改善甲减患者的血脂水平研究表明，左甲状腺素替代治疗并维持甲状腺功能正常可纠正大多数甲减患者的血脂异常［13-14］。因为在进行甲状腺素替代治疗后，可促进胆固醇向胆酸转变，提高血浆脂蛋白脂酶和肝甘油三酯酶的活性，使LDL-C、TC、TG水平下降或恢复正常。

另有多个报道证实了左甲状腺素治疗于甲减伴血脂异常患者的有效作用。徐华等［15］观察了58 例甲减伴血脂异常患者，在左甲状腺素替代治疗2个月后，所有患者TC均由较高水平降至正常范围，下降幅度为（1.6 ± 3.1）mmol/L（25.9%）；而TG水平初诊断为正常或略高于正常范围，治疗后平均下降0.2 mmol/L（11.6%）。李京丽等［16］根据甲状腺功能将97 例甲减伴血脂异常患者分为亚临床甲状腺功能减退症组（FT3、FT4正常，4.2 μIU/ml＜TSH≤10 μIU/ml）、中度甲状腺功能减退症组（FT3、FT4降低，10 μIU/ml＜TSH≤50 μIU/ml）、重度甲状腺功能减退症组（FT3、FT4降低，TSH＞50 μIU/ml）；左甲状腺素替代治疗1 个月后，重度甲状腺功能减退症组有73%的患者血脂水平（TC、TG、LDL-C、ApoB）恢复正常；中度甲状腺功能减退症组与亚临床甲状腺功能减退症组血脂恢复正常的患者分别为82%和78%。Tanis BC 等［17］回顾并分析了 18 项研究、共 372 例甲减伴血脂异常患者的病例资料，在左甲状腺素替代治疗后，患者的血脂水平显著下降或降至正常，认为甲状腺素替代疗法可有效逆转甲减患者的血脂异常。由此可见，左甲状腺素可纠正甲减患者的血脂异常，当甲减患者的血脂基线值较高时，替代治疗后血脂水平也会有较大幅度下降［18］。

3.2.3 甲状腺功能减退伴血脂异常患者的血脂管理对于甲减合并脂代谢异常的患者，明确他汀类药物可增加甲减患者肌病发生风险、左甲状腺素可改善甲减患者的血脂异常，对于临床用药具有指导意义。对甲减患者伴血脂异常时，应以积极治疗原发病、左甲状腺素纠正甲状腺功能为主，暂不加用调脂药物，同时监测血脂水平。如果在治疗性生活方式改变的基础上，通过左甲状腺素调节甲状腺功能，血脂能够恢复正常，则可避免使用调脂药物。如经左甲状腺素充分替代治疗并维持甲状腺功能正常后，血脂水平仍然偏高，应视患者情况判断，在监护肌肉症状的同时给予左甲状腺素联合调脂药物（他汀类、胆汁酸螯合剂等）治疗［19］。需要注意的是，对属于心血管疾病高危人群的甲减患者，应结合患者的肌酸激酶、肝肾功能等给予左甲状腺素联合调脂药物（他汀类、胆汁酸螯合剂等）治疗，以免发生相关严重肌病［20］。

表1 患者血脂水平及甲状腺功能的随访数据

该患者为青年男性，体质量指数正常，平素无高能量、高脂、高糖饮食，无过度饮酒、吸烟等不良生活方式，无高脂血症家族史，排除了原发性高脂血症。同时该患者无糖尿病、肝病、慢性肾脏病、肿瘤、心脏病、高血压病病史，入院前无肌肉损伤、既往未曾服用调脂药物、利尿剂、降压药、糖皮质激素等药物，排除了临床中引起血脂异常的常见原因。因此，临床药师与医生考虑该患者的血脂异常可能是由甲状腺功能减退引起的，暂不需加用调脂药物治疗。在应用左甲状腺素钠片替代治疗的第24 天，该患者的TC、TG、LDL-C 由较高水平逐渐下降至正常，出院后继续服用左甲状腺素钠片，4 周后复查甲状腺激素水平、血脂水平均在正常范围内，这一临床观察结果与文献报道一致［13-14］。

4 小结与体会

左甲状腺素能够明显改善甲减患者的血脂水平，有利于防止甲减合并心脑血管疾病的发生。在生活方式调整的基础上，应合理选择加用调脂药物的时机，充分考虑用药安全性及相关不良反应，优化药物治疗方案，避免或减少药物不良反应的发生。临床药师对本例患者进行药学监护的体会是，对于甲减伴血脂异常的患者，应结合患者的肌酸激酶、甲状腺功能、血脂水平等因素进行全面评估，综合决定调脂目标、调脂方案及加用调脂药物的时机。对于甲减伴血脂异常者，尤其是伴肌酸激酶较高者，应在左甲状腺素充分替代、甲状腺功能恢复正常（或接近正常）后再加用他汀类等调脂药物。