两种方案治疗艾滋病合并马尔尼菲蓝状菌病的临床疗效对比研究*

黄小红 胡家光 莫胜林 张 鹏 覃 川 李敏基 蒋忠胜

广西柳州市人民医院感染病科二病区 545006

马尔尼菲蓝状菌病(Talaromycosis marneffei,TSM)，是由马尔尼菲蓝状菌(Talaromyces marneffei,TM)感染人体所引起的一种侵袭性真菌病，可分为局限型及播散型两种，临床中多表现为播散型马尔尼菲蓝状菌病[1]，东南亚及我国南部为TSM的高发地区，如泰国、越南以及中国的广东、广西、台湾等地。TM是蓝状菌属中唯一的温度依赖型双相菌，是一种条件致病菌性真菌，主要攻击免疫受损患者的单核—巨噬细胞系统，故TSM主要发生在免疫受损和缺陷人群中，以AIDS患者较为多见，是AIDS患者常见的机会性感染之一[2]，近年来，随着AIDS的流行，TSM的发病率也在不断上升，目前，TSM已经成为AIDS患者最为重要的死亡原因之一，仅次于肺结核、隐球菌性脑膜炎[3]，为此，加强早期诊断和治疗显得尤为重要。现阶段，临床针对AIDS合并TSM多予两性霉素B进行治疗，且其疗效得到有效肯定，但长期实践证实，两性霉素B可增加患者肝肾功能损伤、骨髓抑制以及低血钾等并发症发生率，进而导致其临床应用受限[4]。现收集我院感染性疾病科收治的137例AIDS合并TSM患者的临床资料，探讨伏立康唑与两性霉素B治疗AIDS合并TSM的疗效和价值，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2014年1月—2019年1月就诊于我院的AIDS并TSM的137例患者进行分组。其中，A组75例，男55例，女20例，年龄13～73岁，平均年龄(49.76±14.44)岁，病程7～32d，平均病程(15.35±5.12)d;平均CD4+T淋巴细胞数(21.06±4.97)个/μl。B组62例，男47例，女15例，年龄25～79岁，平均年龄(45.03±14.24)岁，病程5～38d，平均病程(14.21±7.05)d;平均CD4+T淋巴细胞数(21.12±4.83)个/μl。两组性别、年龄、CD4水平等一般资料对比无显著差异(P>0.05)。纳入标准：符合《艾滋病诊疗指南(2011版)》标准[5]，所有病例均经过柳州市疾病预防控制中心(CDC)确证为HIV感染。TSM诊断以血(或骨髓)培养或组织病理发现蓝状菌(TM) 为金标准。本次观察患者知情同意并签署知情同意书，并经医学伦理委员会批准通过。排除标准：精神障碍患者，合并心脑血管病患者，其他感染性疾病患者，合并糖尿病等患者。

1.2 方法 患者入院后由专业的医护人员对其体征和症状进行监测，同时加强日常营养支持。A组：选用伏立康唑(珠海亿邦制药股份有限公司，50mg，国药准字H20058964)进行静滴或口服治疗，首次给药给予负荷剂量，即按照6mg/kg使用，确保需要浓度在给药第1天达到稳态浓度，后续可以按照4mg/kg，间隔12h一次维持给药，以1周为1个疗程，连续用药2个疗程。B组：采用两性霉素B(华北制药股份有限公司生产，25mg，国药准字H13020285)静滴治疗，首次剂量以1～5mg/次或按体重0.02～0.1mg/kg进行静脉滴注，此后可以根据患者耐受情况以及病情变化度每日或隔日增添剂量，但最大剂量不超过0.6～0.7mg/kg，以1周为1个疗程，连续用药2个疗程。所有患者均在完成初始治疗后予伊曲康唑 0.2g/d(哈尔滨三联药业股份有限公司，0.1g，国药准字 H20090185)进行二级预防。辅助治疗：肝肾功能异常、贫血、血小板减少、白细胞减少、低蛋白血症和电解质失衡等予以相关对症治疗。

1.3 观察指标 (1)比较两组血常规及肝功能、肾功能指标：于患者治疗前后检测白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)、血红蛋白(Hb)、总胆红素(TBil)以及丙氨酸转氨酶(ALT)、血肌酐(Scr)、天冬氨酸转氨酶(AST)等。(2)两组疗效对比，评定标准：显效：症状、体征改善或恢复正常，CT检查检查显示肺部浸润炎症消失；有效：症状明显好转，CT检查显示浸润炎症明显减少；无效：上述症状无改善或病情恶化、死亡。

2 结果

2.1 两组血常规对比 两组治疗前均存在骨髓抑制，WBC、PLT和Hb不同程度下降，对比无显著差异(P>0.05)；两组治疗后WBC、PLT和Hb较治疗前明显提高(P<0.05)，且A组WBC、PLT和Hb水平高于B组(P<0.05)，见表1。

表1 两组血常规对比

2.2 两组肝功能对比 两组治疗前TBil、ALT和AST水平对比无显著差异(P>0.05)；两组治疗后TBil、ALT和AST水平较治疗前明显下降(P<0.05)，且A组TBil、ALT和AST水平显著低于B组(P<0.05),见表2。

表2 两组肝功能对比

2.3 两组肾功能对比 两组治疗前Scr水平对比无显著差异(P>0.05)；治疗后A组Scr低于B组(P<0.05)，见表3。

表3 两组Scr对比

2.4 两组疗效对比 两组总有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组疗效对比[n(%)]

3 讨论

AIDS是一种较为特殊的传染病，其潜伏期长，传染性强且危害性较大。据流行病学统计，我国2011—2017年，AIDS新增病例在3.7万左右，增长率高达179.68%，2017年全年因AIDS死亡的病例在1.5万左右，对患者身心健康和生活质量产生严重影响。一般情况下，患者感染HIV后，往往需要经过数年才会发展至艾滋病期，随着HIV感染时间的延长，患者的免疫力也逐渐下降，进而出现多种机会性感染，包括结核病、带状疱疹、巨细胞病毒性肠炎、肺孢子菌肺炎和隐球菌性脑膜炎等，对患者的生命健康造成严重威胁[6-8]。TSM是AIDS中较为常见的机会性感染之一，其好发于东南亚地区，尤其以泰国(北部)发病率最高，在中国以两广地区为高发区(广西、广东)，其发生和免疫力降低有直接关系，AIDS合并播散性TSM患者未经抗真菌治疗，短期内病死率非常高[9-11],故早期诊断和治疗可降低其死亡率,本次研究针对伏立康唑和两性霉素B在治疗AIDS并TSM的价值中展开分析。

本次研究发现，采用伏立康唑治疗相较于两性霉素B，其对患者白细胞计数、血小板计数和血红蛋白的改善效果更好。临床研究发现，TM感染可导致机体外周血WBC、PLT和红细胞数目减少[12]。由此可见，上述血常规指标对于早期判定AIDS并TSM严重程度有一定的关系，而同样其变化也能有效的证实药物治疗的有效性情况。既往李英等学者[13]针对861例AIDS并TSM患者展开临床分析发现，患者感染TM后白细胞数量出现明显下降，白蛋白减少，而对比两组肝肾功能发现，以伏立康唑治疗其效果明显优于两性霉素B。究其原因，伏立康唑是一种唑类抗真菌药，其药理作用主要是通过抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，进而抑制麦角甾醇的生物合成[14-15]，临床学者对其进行大量实验发现，伏立康唑具有极高的广谱抗真菌作用。而动物实验发现，伏立康唑最低抑菌浓度值和其疗效存在极大的关系，但临床实验中结果显示上述结果并未存在一定的相关性[16-17]。两性霉素B是一种多烯类抗真菌药物，有较强的抑制真菌作用，但大量研究发现，两性霉素B毒性较大，患者用药后可出现多种毒副反应，包括发热、头痛、食欲不振以及恶心呕吐等，进而导致其临床应用受限。本次研究中，患者均存在不同程度肝肾功能异常以及外周血细胞减少，而上述指标中，TBil是直接胆红素和间接胆红素的总和，同样也是测定肝胆功能的主要指标，而TBil指标异常或障碍均可导致胆红素在血液中聚集，进而出现黄疸。ALT多存在于肝脏、心脏和骨骼肌细胞中，一般情况下，当肝细胞或部分组织损伤后，会增加血液中ALT浓度，其中1%的肝细胞损伤可增加1倍的ALT浓度。为此，临床将ALT作为肝细胞受损程度的主要指标。AST广泛存在于机体组织中，其水平高低可直接反应心肌、肝和肾组织的损伤程度，其原理主要为肝细胞损伤死亡，m-AST至线粒体进行释放，进而增加血清AST含量。Scr是人体肌肉代谢的主要产物，是目前临床检测肾功能的常用指标，当机体肾组织出现损伤或肾小球滤过功能减退时，会增加Scr含量。本次研究中，经伏立康唑治疗，患者肝肾功能和血液指标明显改善，进一步说明伏立康唑的作用值得肯定。

本次研究发现，采用伏立康唑治疗AIDS并发TSM其总有效率可达89.33%，而两性霉素B为90.32%，两组疗效对比基本无差异性。对其结果进行分析A组疗效更好主要和伏立康唑的作用机制有关。实验表明，伏立康唑的主要作用为抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，进而阻断生物合成，而口服药物后其血药浓度可在1～2h内达到峰值[14]。从其机制看，伏立康唑具有起效快的特点。而两性霉素B具有较高的毒副作用，患者在用药后会出现多种并发症状，进而导致其疗效受限。相比之下伏立康唑的治疗安全性更高。国内外文献报道[18-20]，伏立康唑对马尔尼菲蓝状菌病的治疗有较满意效果，而且患者容易耐受。既往魏金瑛等[21]以伏立康唑治疗播散性马尔尼菲蓝状菌病发现，治疗期间未发生明显毒副反应，具有良好的远期和近期疗效且安全性较高。与本次研究相符，表明伏立康唑相较于两性霉素B在治疗AIDS合并TSM中具有良好的效果和安全性。

综上所述，伏立康唑和两性霉素B治疗AIDS合并TSM疗效确切, 但伏立康唑不良反应发生概率较低, 对于有骨髓抑制或肝肾功能损害而不能耐受两性霉素B的患者，伏立康唑可代替两性霉素B，其在安全性方面更具优势，值得推广。