急性ST段抬高型心肌梗死合并慢性肾脏病患者急诊冠状动脉介入术后使用rhBNP有效性及安全性分析*

陆 媛 ，黄荫浩 ，徐海霞，刘 静 ，耿海华 ，于小红 ，陈子微 **

（南通大学附属医院1心功能室；2心血管内科；3肾脏内科，江苏226001）

急性ST段抬高型心肌梗死（acute ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）是临床最凶险的疾病之一，近三十年急诊再灌注治疗紧急开通血管已使STEMI死亡率呈下降趋势[1]，但目前行急诊经皮冠脉状动脉介入治疗（primary percutaneous coronary intervention，P-PCI）术后1年内患者死亡率仍有 7%～8%[2]，死因与梗死后心力衰竭、室速（VT）、室颤（VF）等恶性心律失常以及再灌注损伤有关[3]。重组人脑利钠肽（recombinant human brain natriuretic peptid，rhBNP）为血管扩张剂，已广泛用于急性心力衰竭治疗[4]，有数项临床研究证实，rhBNP再灌注早期经外周静脉注射后可用于STEMI治疗[5-6]。但rhBNP在合并肾功能不全患者中使用存在争议，而STEMI患者中约1/3合并慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）[7]。本研究选择我院 2018 年 1月—2019年12月STEMI合并CKD行P-PCI患者96例，评估P-PCI术后应用rhBNP的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 STEMI合并CKD行P-PCI患者96例，随机分为rhBNP组49例和硝酸甘油（NG）组47例。纳入标准：（1）首次发作的STEMI患者，术前估测肾小球滤过率（eGFR）＜60 mL/min·1.73 m2[8]；（2）符合急诊PCI手术指征[9-10]；（3）PCI术后完成罪犯血管完全血运重建，TIMI血流Ⅲ级；（4）签署参加本研究的知情同意书。排除标准：（1）右室心肌梗死，或心源性休克，或收缩压＜90 mmHg持续时间超过30分钟，并伴有周围低灌注征象，如发绀或四肢冰冷；（2）伴发中重度瓣膜关闭不全和（或）狭窄、肥厚性心肌病、限制性心肌病；（3）近期卒中、大手术、外伤或心脏复苏超过10分钟；（4）合并恶性肿瘤；（5）严重肝功能不全者；（6）存在硝酸甘油或rhBNP禁忌证；（7）P-PCI术前已行肾脏替代治疗。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。本研究经医院伦理委员会批准。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 冠状动脉介入治疗 患者术前完成血常规、肝功能、电解质及凝血功能检查，术后1周内每天复查肾功能，记录24小时出入量。患者标准化术前准备后直接进入导管室，采用荷兰Phillips公司造影机，以右侧桡动脉或股动脉作为手术入路，完成冠状动脉造影后，综合造影及心电图结果判断罪犯血管及决定再灌注策略。所有手术操作、TIMI血流判定[11]等均由经验丰富的冠脉医师完成，记录FMC-B时间、GRACE评分、TIMI血流及造影剂用量。

1.3 用药方法 完成血运重建后即开始用药，rhBNP组予以rhBNP（深圳康哲药业），按照药品说明书及专家共识推荐，不给予负荷剂量，直接以0.0075～0.015 μg/kg·min 剂量微泵注入[12]。NG 组给予硝酸甘油10～80 μg/min微泵注入。两组均用药72小时，期间连续心电、血压及指脉氧监测，每2小时记录一次，用药48～72小时查心脏彩超。所有患者均随访至出院。

1.4 观察指标 （1）有效性指标：治疗后住院心血管死亡率、急性心力衰竭发生率、左室舒张末内径（LVEDd）、左心室射血分数（LVEF）及24小时尿量。（2）安全性指标：低血压、头痛、肾功能变化、紧急肾脏替代治疗、VT/VF等不良反应发生率。急性心力衰竭定义：突然发作的心源性呼吸困难，端坐呼吸，两肺湿啰音，伴有或不伴有血压升高[13]。症状性低血压定义：血压明显下降，尤其是收缩压＜90 mmHg，伴有如下一种或几种症状：头晕、视物模糊、低血压导致晕厥；无症状低血压定义：血压下降但不伴有上述症状[14]。

1.5 统计学处理 应用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以x¯±s表示，组间比较采用t检验；计数资料以频数和百分比表示，组间比较采用χ2检验；采用Kaplan Meier法绘制生存曲线，Log Rank检验差异有无统计学意义。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗有效性比较 随访15天，两组共33例患者达到主要终点。rhBNP组住院心血管死亡率16.33%，NG组为17.02%，差异无统计学意义（P=0.953）（图 1a）。rhBNP组急性心力衰竭发生率24.49%，低于NG组的44.60%，差异有统计学意义（P=0.047）（图 1b）。两组 24 小时尿量、LVEF、LVEDd比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组心超及尿量比较

图1 两组住院死亡率（a）及急性心力衰竭发生率（b）比较

2.2 两组治疗安全性比较 rhBNP组用药12小时平均动脉压低于NG组，差异有统计学意义（P＜0.05），低血压发生率48.93%，高于NG组的25.53%，差异有统计学意义（P=0.0213），多数为无症状低血压，发生于用药24小时内（图2a）。rhBNP组头痛发生率8.16%，低于NG组的40.42%，差异有统计学意义（P＜0.001）。两组肾功能变化相近（图2b），需紧急肾脏替代治疗、发生VT/VF患者比例比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表 3。

表3 两组治疗安全性比较 例（%）

图2 两组平均动脉压（a）及血肌酐变化（b）比较

3 讨 论

rhBNP是广泛应用的血管舒张剂，除了治疗急性心力衰竭，动物实验发现rhBNP能有效舒张冠状动脉，降低血管阻力，改善冠脉血流[15]。多项临床试验证实，rhBNP可增加冠脉血流、提高冠脉摄氧率，减轻心肌梗死面积，减少梗死后心力衰竭发生[6，16-17]。rhBNP通过环磷酸鸟苷（cGMP）依赖的蛋白激酶作用于血管平滑肌细胞而导致血管舒张，鸟苷酸环化酶A（GC-A）受体介导上述过程。BNP与GC-A受体的胞外结构域结合，激活细胞内鸟苷环化酶结构域，从而催化cGMP，产生舒血管效应[18]。同样，上述通路也可作用于线粒体膜上的ATP敏感性钾通道（ATP-sensitive potassium channel，K-ATP），从而降低钙超载，也是rhBNP改善心肌缺血的主要通路之一[19]。

本研究发现，与硝酸甘油组比较，rhBNP组患者急性心力衰竭发生率明显降低（P＜0.05），而24小时尿量并未明显增加，这与ROSE-AHF试验的结果类似[20]，提示rhBNP降低STEMI合并CKD患者心衰发生的机制并非通过增加尿量、减少体液潴留，而可能与rhBNP舒张外周血管及冠状动脉，从而降低心脏前负荷，改善冠脉血流，抑制再灌注损伤有关。STEMI合并CKD患者P-PCI术后住院死亡率为10%～20%[21]，本研究中两组住院死亡率分别为17.02%和 16.33%，差异无统计学意义（P＞0.05），同时两组患者心脏彩超结果也类似，提示rhBNP改善心肌梗死后早期重构的效果有限，能否改善患者的长期预后还有待进一步随访。

既往有研究发现急性心力衰竭合并肾功能不全患者使用rhBNP可能导致肾功能恶化[22]，本研究显示两组患者肾功能变化以及需紧急肾脏替代治疗患者的比例比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），提示rhBNP并未使得STEMI合并CKD患者肾功能恶化。其原因可能由于rhBNP选择性扩张肾脏出球小动脉和入球小动脉，可有效阻滞肾素、血管紧张素及醛固酮分泌，从而改善心肌细胞重塑，减少心脏及肾脏纤维化，增加肾脏血流灌注和肾小球毛细血管内压力，提高肾小球滤过率，有助于排钠与利尿，改善肾功能。rhBNP可能导致低血压等反应，既往研究显示与硝酸甘油等其他传统扩血管药物相比，rhBNP并不增加症状性低血压的发生率[14]。本研究也发现rhBNP组低血压发生率高于NG组，但大多数患者24小时后血压缓慢回升，同时rhBNP组发生头痛不良反应较少，有利于提高患者用药的依从性。

综上所述，STMEI合并CKD患者行P-PCI术后使用rhBNP能减少急性心力衰竭发作，不增加紧急肾脏替代治疗等不良反应发生，临床使用有效、安全。本研究为单中心研究，入选例数有限，且缺少肺毛细血管楔压、冠状动脉血流阻力等数据，随访时间也较短，因此rhBNP能否改善STEMI合并CKD行P-PCI患者长期预后有待于进一步验证。