非肌层浸润型膀胱癌TUR-BT术后吉西他滨膀胱热灌注化疗的效果观察

朱金光，张凯忠

茂名市人民医院泌尿外一科，广东 茂名 525000

膀胱癌是社会生活中常见恶性肿瘤的一种，临床表现多为血尿、排尿困难、膀胱刺激等，其发病率与致死率居高不下，是泌尿系统肿瘤最危险的一种，其中近70%的患者膀胱癌为非肌层浸润型膀胱癌(NMIBC)[1]。目前，治疗膀胱癌的首选方法是经尿道膀胱肿瘤电切术(TUR-BT)，该术式在切除病灶的同时，延长患者生存周期，提高患者生存治疗，且手术操作简便高效，可多次进行手术治疗稳固治疗效果[2-3]。但TUR-BT术后复发率高，原因可能在于切除不彻底、种植转移或膀胱穿孔等，且部分患者存在复发后肿瘤进一步恶化、浸润能力进一步提升情况[4]。为了降低患者术后复发率，临床上多在术后为其注入膀胱化疗药物，膀胱化疗药物的种类较多，因此，寻找疗效好、不良反应少的药物成为手术治疗预后的关键所在[5]。膀胱热灌注化疗能够有效提高疗效，通过高热能提高药物热动力学效应，将热疗与化疗相结合，进而增强膀胱灌注药物化疗效果[6]。本研究旨在探讨NMIBC 患者TUR-BT术后吉西他滨膀胱热灌注化疗的临床应用效果，为患者临床治疗提供相关参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取 2014 年 6 月至 2018 年 6 月于茂名市人民医院泌尿外一科接受TUR-BT 手术的68 例NMIBC 患者为研究对象。纳入标准：①所有患者均经检查确诊为NMIBC；②患者具有TUR-BT手术指征；③患者一般资料完整且依从性好。排除标准：①严重心脏、肝肾功能异常患者；②严重精神障碍患者。按照随机单双数法将所有患者分为对照组和观察组，每组34例。对照组中女性12例，男性22例；年龄41～79岁，平均(61.69±5.72)岁；肿瘤直径≤3 cm 25例，肿瘤直径＞3 cm 9例；单发肿瘤22例，多发肿瘤12例。观察组中女性 10 例，男性 24 例；年龄 39～80 岁，平均(62.30±5.63)岁；肿瘤直径≤3 cm 22例，肿瘤直径＞3 cm 12例；单发肿瘤20例，多发肿瘤14例。两组患者的基线资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者均知情并签署同意书。

1.2 方法 两组患者均接受TUR-BT手术治疗，且手术过程中均未出现膀胱穿孔、膀胱破裂等严重并发症，术中创面等离子双极电凝止血，术后患者无明显血尿痕迹。

1.2.1 观察组 该组患者给予吉西他滨膀胱热灌注化疗，具体方法：①术后24 h 内将吉西他滨(江苏豪森药业股份有限公司，国药准字：H20030104，规格：0.2 g/瓶) 1 000 mg 溶 于 500 mL 灭 菌 用 水 中 ，在BR-TRG-Ⅱ型体腔热灌注治疗系统(广州宝瑞医疗)加热至温度为45℃；②患者采取平卧位，对会阴处消毒后留置F22 超滑抗菌导尿管，为患者将膀胱内尿液排空，随后将导尿管与体腔热灌注机连接，尿管侧孔与灌注机进水端连接，尿管中孔与灌注机出水端连接；③将灌注液加热至45℃后为患者灌注，直至患者有尿意为止，设置灌注液循环温度为45℃(温度上下波动不超过0.3℃)，以150 mL/min为限进行循环灌注；④在灌注过程中医护人员需严格控制灌注液温度，灌注时间为1 h，灌注结束后拔除尿管由患者自行排尿。术后前6次灌注，4 d/次，而后1次/月，共持续灌注6个月。

1.2.2 对照组 该组患者给予表柔比星膀胱灌注化疗，具体方法：①采用表柔比星[辉瑞制药(无锡)有限公司，国药准字：H20000496 规格：10 mg/瓶]50 mg+0.9%氯化钠溶液50 mL 进行膀胱灌注化疗；②为患者进行会阴消毒，消毒完成后留置导尿管并排空膀胱，将上述药物注入后夹闭尿管；③患者采取仰、俯卧位及左、右侧卧位各15 min，保证化疗药物完全接触膀胱各处，在药物治疗1 h后排空膀胱，为患者拔除尿管。术后前6次灌注，4 d/1次，而后1次/月，共持续灌注6个月。

1.3 观察指标与评价方法 随访1.5年后，比较两组患者的复发情况(复发率、无复发生存率)、治疗前后健康调查简表[7](SF-36)评分，并分析其不良反应(恶心呕吐、膀胱炎、血尿、尿痛、尿路刺激征)。术后前半年每3个月复查一次膀胱镜，随后每5个月复查1次膀胱镜。行膀胱镜检查仔细观察膀胱，如发现异常病灶，需取组织活检行病理检查，了解病理类型，明确肿瘤进展或者是否存在复发，按照病理结果制定下一步治疗方案。

1.4 统计学方法 应用SPSS18.0 统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的复发情况比较 观察组患者的复发率为5.88%(2/34)，明显低于对照组患者的26.47%(9/34)，差异有统计学意义(χ2=5.314，P=0.021)；观察组患者的无复发生存率为94.12%(32/34)，明显高于对照组患者的73.53% (25/34)，差异有统计学意义(χ2=0.021，P=0.021)。

2.2 两组患者治疗前后的SF-36评分比较 治疗后两组患者的SF-36 评分均明显提高，且观察组患者SF-36评分明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后的SF-36评分比较

表1 两组患者治疗前后的SF-36评分比较

例数34 34 t值6.629 12.546 P值0.012 0.001组别对照组观察组t值P值治疗前55.44±6.34 54.98±6.73 1.462 0.519治疗后64.35±8.25 81.42±10.46 11.175 0.003

2.3 两组患者治疗期间的不良反应比较 观察组患者治疗期间的总不良反应发生率为11.76%，明显低于对照组的35.29%，差异有统计学意义(χ2=5.231，P=0.022＜0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗期间的不良反应比较(例)

3 讨论

NMIBC属于膀胱癌中的较为常见的类型，其发病率占膀胱癌发病率的75%以上，该病症对患者造成极大痛苦，也给家庭和社会产生较为沉重的负担[8]。TUR-BT是目前临床治疗NMIBC的主要方式，该术式能够切除肿瘤组织，且能通过热效应作用于膀胱，杀死癌症细胞，从而达到改善患者病情、延长患者生命周期的治疗效果[9]。但TUR-BT 术后存在着较高的疾病复发率，患者在术后易出现一系列不良反应，预后效果较差，导致患者治疗依从性低，故而需要患者术后进行膀胱灌注药物化疗。

临床进行膀胱灌注的药物品类众多，常见的有吡柔比星、表柔比星、羟喜树碱等。表柔比星虽然能够有效灭杀肿瘤细胞，但NMIBC 术后患者采用表柔比星进行灌注治疗存在较高的肿瘤复发风险[10]。吉西他滨直接作用于肿瘤DNA，能够有效灭杀肿瘤细胞，具有机制独特、毒性反应低等优点[11]。吉西他滨在治疗过程中，由于分子量大，膀胱黏膜吸收少，具有较高的血浆清除率，降低患者毒性反应风险；且其渗透肿瘤细胞的效果优良，在治疗中保持最大药效浓度，抗肿瘤效果明显[12]。吉西他滨是目前临床针对NMIBC 术后灌注治疗使用的一种效果较好的化疗药物，为了进一步提高抗肿瘤疗效，近些年对NMIBC 患者采用热灌注方式进行灌注化疗。

膀胱热灌注化疗是在传统膀胱化疗基础上发展起来的新型TUR-BT 术后预防肿瘤复发的技术方法。该项化疗方式将热疗与化疗相结合，使化疗药物的药效得到最大程度的发挥，从而达到降低NMIBC 患者TUR-BT术后肿瘤复发的目的[13]。吉西他滨膀胱热灌注化疗是将充分混合吉西他滨的灌注液加热到适宜温度，通过导尿管持续、循环的注入患者膀胱腔之中，充盈患者膀胱腔并维持一定时间，在热疗的基础上通过灌注液机械冲洗，充分灭杀膀胱腔内残留的癌细胞及微小病灶[14-15]。与癌细胞相比，人体正常细胞耐高温程度更强，正常细胞耐热程度可达47℃，持续时间约为60 min；癌细胞仅可耐热43℃，当温度高于43℃时，癌细胞蛋白质会出现变性受损，骨架受到创伤，癌细胞逐渐凋零，因此43℃也被称为癌细胞不可逆临界温度[16-17]。在化疗过程中，本研究通过控制药物溶液温度为45℃，使正常细胞只受到可逆损伤，而癌细胞受到不可逆损伤，从而达到灭杀癌细胞的目的。通过使用吉西他滨膀胱热灌注，使得膀胱内药物分子运动加快，促进药物吸收，采用热疗方式区别细胞耐热差异，既达到了灭杀癌细胞的治疗效果，同时又不会损伤正常细胞，保证患者优良的生存质量[18]。

本研究显示，对两组患者复发状况进行比较分析，予以吉西他滨膀胱热灌注化疗的患者肿瘤复发率低于予以表柔比星膀胱灌注化疗的患者，且无复发生存率明显高于表柔比星膀胱灌注化疗患者，吉西他滨膀胱热灌注化疗效果更为良好，减少患者术后复发状况，提高无复发生存率；对两组患者治疗前后SF-36进行比较分析，两组患者治疗后评分均有升高，说明术后两种方法灌注化疗均能提高患者生活质量，其中吉西他滨膀胱热灌注化疗患者生活质量评分更高，更有利于其预后恢复；对两组患者治疗后不良反应进行比较分析，予以吉西他滨膀胱热灌注化疗的患者不良反应发生率低于予以表柔比星膀胱灌注化疗的患者，更有利于保障患者预后恢复效果，从而提高其生活质量。

综上所述，吉西他滨膀胱热灌注化疗在NMIBC患者TUR-BT 术后的应用效果较好，有效预防并减少患者术后复发状况，提高无复发生存率，并有效减少其不良反应状况，使患者生活质量明显提高，临床应用价值高，值得广泛推广。