应用双联抗血小板治疗评分指导冠状动脉慢性闭塞病变患者抗血小板药物治疗

彭育红，李浩亮，汝磊生，赵玉英，王刚，郭晓影，刘项，程龙，马彦卓

(白求恩国际和平医院心血管内科，石家庄 050082)

冠状动脉慢性闭塞病变(chronic total occlusion, CTO)患者多存在陈旧性心肌梗死病史，支架植入后容易发生药物洗脱支架覆盖延迟，晚期支架贴壁不良，血栓发生可能性较一般病变高[1]，延长双抗治疗可以降低血栓形成概率，但会增加术后的出血风险[2]，关于如何做出个体化选择的相关研究目前较少。CTO患者抗血小板治疗的时长、药物的选择及联合用药等问题均亟待解决。双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy,DAPT)评分系统可用于识别经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗术后持续双抗治疗12个月无事件后继续长期双抗治疗可能获益的人群，改善对延长双抗治疗获益的预测[3]。DAPT评分≥2分提示延长双抗治疗(12～30个月)具有潜在的获益；DAPT评分<2分提示延长双抗治疗具有潜在的损害[3]。但是这种风险评分是否适用于风险相对高危的CTO患者，能否用于指导CTO患者支架植入术后初始抗血小板药物的选择，都有待于进一步研究。故本研究通过分析真实世界冠状动脉CTO患者行PCI诊疗术后抗血小板药物的使用情况，观察DAPT评分用于改善CTO患者PCI术后延长双抗治疗获益/损害的预测能力，为制定个体化用药方案提供更多证据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

连续收集2014年1月至2017年6月于白求恩国际和平医院影像扫描和通信系统(picture archiving and communication systems, PACS)数据库中接受PCI治疗的CTO患者497例。应用DAPT评分工具评估，分别观察≥2分和<2分的患者采用标准双联抗血小板治疗(阿司匹林联合硫酸氢氯吡格雷或替格瑞洛服药时间12个月)或延长双抗治疗(服药超过12个月)后主要不良心脑血管事件(major cardiovascular and cerebrovascular events,MACCE)发生率及出血发生率。

入选经冠状动脉造影证实为CTO的患者。经冠状动脉造影证实左主干、左前降支、回旋支、右冠状动脉至少有1支血管完全闭塞，且闭塞时间>3个月。多支病变：符合CTO诊断标准，且冠状动脉造影显示至少3支主要血管或者其主要分支血管管腔直径狭窄≥50%，左主干管腔直径狭窄≥50%等同于3支病变；非多支病变：符合CTO诊断标准，且冠状动脉狭窄病变支数<3支。排除标准：因房颤或瓣膜置换术后需长期抗凝；PCI术中死亡；因外科手术需要预期不能口服双抗；其他可能引起抗血小板药物使用禁忌的情况。

1.2 DAPT评分的计算

使用计算DAPT积分的网页(www.Daptstudy.org)或网上APP工具对所有CTO患者进行DAPT评分。DAPT评分标准如下[3]：≥75岁，2分；65～74岁，1分；<65岁，0分；糖尿病，1分；吸烟，1分；既往心肌梗死或PCI史及植入紫杉醇支架，1分；充血性心力衰竭或左室射血分数<30%，2分；心肌梗死，1分；静脉移植PCI，2分；支架直径<3 mm， 1分。

1.3 临床随访及研究终点

以电话、门诊或微信等方式进行随访。主要终点：全因死亡、心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶血管血运重建(target vessel revascularization,TVR)、非致死性脑血管意外(包括缺血性或出血性脑卒中)及MACCE(全因死亡、非致死性心肌梗死、TVR、非致死性脑血管意外的总和)的发生率。TVR定义为再次住院行血运重建(PCI或冠状动脉搭桥术)，狭窄病变限于支架内或支架相邻的上下5 mm，原支架内血管直径狭窄>50%定义为支架内再狭窄。1次住院期间分2次行PCI不定义为TVR。次要终点：随访期间发生出血学术研究联合会(Bleeding Academic Research Consortium, BARC)定义的2,3,5型出血事件[4]。

1.4 统计学处理

采用SPSS 22.0软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差或中位数(四分位间距)表示。2组间比较采用t检验(正态分布)或Mann-WhitneyU检验(非正态分布)。计数资料以频数(率)表示。两分类变量的组间比较采用四格表卡方(χ2)检验，理论频数<5时使用Fisher确切概率法。Kaplan-Meier生存曲线评估随时间累积无BARC 2,3,5型出血事件及MACCE生存率，Log-rank检验生存率差异有无统计学意义。所有统计学分析采用双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组患者情况

共收集CTO患者497例，排除单纯行球囊扩张血管成形术16例、PCI手术失败18例、未处理CTO血管30例、随访前12个月内死亡2例、患者服用双联抗血小板药物时程未达到12个月5例、失访21例，最终入组405例。根据患者PCI术后12个月的用药情况分成2组。(1)延长双抗治疗组224例：双联抗血小板治疗，阿司匹林(100 mg，1次/d)+硫酸氢氯吡格雷(75 mg，1次/d)或替格瑞洛(90 mg，2次/d)超过12个月；(2)标准双抗治疗组181例：双联抗血小板治疗12个月后改为单药治疗。同时计算所有患者的DAPT评分：DAPT评分≥2分202例，<2分203例。在DAPT评分≥2的患者中，延长双抗治疗组109例(54%)，标准双抗治疗组93例(46%)。在DAPT评分<2分的患者中，延长双抗治疗组115例，标准双抗治疗组88例。随访时间34(28，44)个月。

2.2 2组患者临床基线资料比较

延长双抗治疗组男性、糖尿病、高血压、高脂血症、既往心肌梗死病史、既往PCI病史患者的比例高于标准双抗治疗组，有吸烟史的患者比例低于标准双抗治疗组，但差异均无统计学意义(P>0.05；表1)。延长双抗治疗组213例(95.1%)使用氯吡格雷，11例(4.9%)使用替格瑞洛；标准双抗治疗组148例(81.8%)使用氯吡格雷，33例(18.2%)使用替格瑞洛，差异均有统计学意义(均P<0.05)。

2.3 2组患者冠状动脉病变特征及PCI手术情况比较

在延长双抗治疗组中左前降支、左回旋支、近中段CTO病变及多支CTO病变的比例高于标准双抗治疗组，差异均无统计学意义(均P>0.05)。延长双抗治疗组和标准双抗治疗组患者在植入支架数量、支架总长度及支架最小直径方面，差异均无统计学意义(均P>0.05；表2)。

2.4 不同DAPT评分患者随访MACCE及出血事件发生情况

在DAPT评分≥2分的患者中，延长双抗治疗组较标准双抗治疗组MACCE的发生率低，差异有统计学意义(P=0.040)。延长双抗治疗组心源性死亡、TVR的发生率低于标准双抗治疗组，差异均有统计学意义(P=0.046)。延长双抗治疗组缺血性脑卒中、非致死性心肌硬死及全因死亡率低于标准双抗组治疗，但差异均无统计学意义(P>0.05)。在次要终点方面，延长双抗治疗组和标准双抗治疗组相比，BARC 2,3,5型出血事件发生率差异无统计学意义(P>0.05；表3)。Kaplan-Meier分析显示，延长双抗治疗组与标准双抗治疗组相比，无MACCE生存率更高，差异有统计学意义(χ2=3.986，P=0.046；图1)；延长双抗治疗组和标准双抗治疗组相比，无BARC 2,3,5型出血事件生存率差异无统计学意义(χ2=0.307，P=0.580)。

表1 2组患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline characteristics between two groups

表2 2组患者患者冠状动脉病变及PCI情况比较Table 2 Comparison of vessel lesions and PCI characteristics between two groups

表3 2组DAPT评分≥2分患者MACCE发生情况比较

图1 2组DAPT评分≥2分患者累积无MACCE的Kaplan-Meier曲线比较Figure 1 Comparison of cumulative major adverse cardiovascular event-free Kaplan-Meier survival curves in patients with DAPT≥2 points between two groups

在DAPT评分<2分的患者中，延长双抗治疗组和标准双抗治疗组MACCE的发生率相似，差异无统计学意义(P>0.05)。在心源性死亡、非致死性心肌梗死、缺血性脑卒中、TVR及全因死亡的发生率方面比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。在次要终点方面，与标准双抗治疗组相比，延长双抗治疗组的BARC 2,3,5型出血事件显著增加，差异有统计学意义(P=0.018；表4)。Kaplan-Meier分析显示，标准双抗治疗组无BARC2,3,5型出血事件生存率高，差异有统计学意义(χ2=4.665，P=0.031；图2)；延长双抗治疗组和标准双抗治疗组累积无MACCE生存率比较，差异无统计学意义(χ2=0.075，P=0.784)。

3 讨论

本研究通过分析冠状动脉CTO患者行PCI诊疗术后抗血小板药物的使用情况，观察DAPT评分能否用于指导CTO患者PCI术后延长双抗治疗，结果显示≥2分的CTO患者PCI术后采用延长的双抗治疗时程缺血事件发生率较低，<2分的患者采用标准时程的双抗治疗中重度出血发生率较低。表明新型抗血小板药物及新型支架使用时程可以参考DAPT评分决定CTO患者PCI术后双抗治疗的时程。对于缺血高危的患者可适当延长双抗的时间，而对于无缺血高危的患者可适当缩短时程以降低出血风险。复杂PCI术后的双抗治疗时程必须权衡出血相关风险与抗栓治疗的获益[5]，特别是CTO患者需要综合考虑多个因素，如临床表现、双重抗血小板治疗药物类型、冠状动脉病变复杂性、支架类型和患者依从性等。既往的研究支持延长DAPT可以降低复杂PCI的心脏死亡率和MACCE[5,6]，接受复杂PCI的患者发生缺血事件的风险更高，但是只有在不存在高出血风险的情况下，才能从长期DAPT中获益。在同等情况下，相较于缺血风险，出血风险更应为DAPT持续时间的决策提供依据[2]。但其中纳入CTO患者的比例较少，而且在这些试验中也未单独对CTO患者延长双联抗血小板治疗的临床预后进行研究。

表4 2组DAPT评分<2分患者MACCE发生情况比较

图2 DAPT评分<2分患者的累积无BARC 2,3,5型出血事件Kaplan-Meier曲线Figure 2 Comparison of cumulative BARC 2,3,5 bleeding event-free Kaplan-Meier survival curves in patients with DAPT< 2 points between two groups

CTO患者多为陈旧性心肌梗死患者，常合并高血压、糖尿病等血栓高危疾病，PCI操作复杂，容易造成内膜撕裂、支架贴壁不良、边缘夹层等机械并发症，最终导致支架内再狭窄或者支架内血栓形成的发生率增加。光学断层扫描观察到CTO-PCI后药物洗脱支架的贴壁不良率及支架覆盖不完全率增加[7]。考虑到CTO-PCI后支架血栓与支架覆盖延迟之间的已知关联，光学断层扫描可能有助于确定CTO-PCI后双重抗血小板治疗的最佳持续时间[8]。一项韩国CTO双抗时程的研究结果认为对于接受PCI治疗的CTO患者而言，<12个月的双联抗血小板药物治疗与>12个月治疗相比，2组在MACCE和严重出血事件发生率方面相似，患者未从延长双抗治疗中获益[9]。该研究认为虽然CTO患者本身存在冠状动脉病变复杂程度高、靶血管病变长等高危因素，但在日常生活中常常仅为稳定性冠心病的表现，并不是急性冠状动脉综合征的表现。因此，2组患者发生心源性死亡、支架内血栓等缺血事件的概率可能无差异。但该研究中入选的患者例数较少，并且排除了近期急性ST段抬高型心肌梗死的患者，而我们的研究发现现实中CTO病例12%在慢性闭塞的基础上合并急性心肌梗死，四分之一曾发生心肌梗死，大约一半的患者以急性冠脉综合征就诊时发现存在CTO病变。Kereiakes等[10]在2016年3月发布的DAPT研究队列分析显示，既往或当前心肌梗死的患者在支架置入术后延长双抗治疗时间可得到更多的缺血获益，患有心肌梗死的患者较无心肌梗死病史的患者发生晚期缺血事件的风险更高。DAPT评分提高了对患者延长双抗治疗获益的预测，而不仅仅是评估MI病史[11]。

DAPT评分用于识别PCI术后持续双抗治疗12个月无事件后继续长期双抗治疗可能获益的人群，DAPT评分≥2分提示延长双抗治疗(12～30个月)时的心肌梗死获益是出血风险的8倍，DAPT评分<2分提示延长双抗治疗发生出血的风险是预防支架血栓或心肌梗死获益的2.5倍。DAPT评分的独立预测因子，如年龄、病史、PCI史、支架直径等都是临床比较容易获得的因素，方便使用。风险模型应该既精确又能在不同患者人群中产生可重复的结果，又准确地使其预测与真实结果相匹配[12]。本研究尝试以DAPT评分为基础对CTO患者实际用药情况进行风险评估，观察缺血及出血事件的发生，结果提示≥2分的CTO患者PCI术后给予延长的双抗治疗预防缺血事件的获益更多，主要体现在心源性死亡、TVR的发生率上，而标准双抗治疗在低分患者出血风险更低，与DAPT研究的结果是一致的。但是DAPT风险评分也有其局限性：前12个月双抗治疗未设空白对照组，在药物选择上均使用氯吡格雷和普拉格雷，没有包括替格瑞洛；未纳入亚洲人群。本研究标准双抗治疗组18%的患者、延长双抗治疗组5%的患者均使用替格瑞洛；患者均为中国人，更符合我国国情。

《2017年欧洲冠心病双联抗血小板治疗指南》推荐PRECISE-DAPT评分用于评价冠状动脉支架植入后短期/长期疗程的抗血小板治疗，DAPT评分用于PCI术后持续双抗治疗12个月无事件后继续长期双抗[13]。PRECISE-DAPT评分预测初始PCI后患者院外出血风险[14]。国内研究认为，PRECISE-DAPT、CRUSADE出血评分对ACS患者近期出血均有良好的预测价值，PARIS风险预测评分对我国患者PCI术后冠状动脉血栓事件预测性有限，而对复合缺血事件和全因死亡事件有一定的区分度[15]。其中CRUSADE评分对于院内出血事件的预测作用较好，而PRECISE-DAPT评分的预测作用存在局限性。仅在评分较高的患者中有较好的预测作用[16]。而且PRECISE-DAPT评分依赖血常规及肌酐清除率，一次住院多次化验，变化比较大，只要有出血史就算25分，但又没有对出血做分层，小的出血和大的出血对临床指导意义不同，对支架植入类型没有要求，用于临床指导双抗时程有一定局限性。所以，本研究未采用PRECISE-DAPT评分作为分组参考。但是否应使用CRUSADE出血评分需进一步探讨，或许定期使用不同评分动态评估患者的风险更符合临床实际。

本研究有一定的局限性：第一，该研究为观察性研究，容易受到各种偏倚的影响；第二，本研究纳入患者数量较少，并且我们只针对PCI成功的患者；第三，本研究中虽然应用新型抗血小板药物替格瑞洛，但是使用量仍不高，而目前越来越多的高危患者选择替格瑞洛，因此，对于合并CTO患者服用新型抗血小板药物是否能够明显获益尚需深入研究；第四，由于目前所用支架均为二代药物涂层支架，本研究未按照紫杉醇支架计分，而在DAPT评分中紫杉醇支架单独作为一个评分指标，本组病例也无静脉移植PCI，造成计分减少，可能会影响一部分缺血结果，是否应将药物洗脱支架纳入评分标准，需要进一步研究。另外，DAPT评分模型中未纳入既往出血史、入院贫血、口服抗凝药等能增加出血风险的变量，是否应当使用出血和缺血两种评分分别评价，也需进一步探讨。尽管有这些局限性，我们的研究仍提供了长期随访数据，为CTO患者制定最佳抗血小板药物治疗计划提供了参考依据，将指导CTO患者介入术后抗血小板治疗药物的选择及联合用药等问题，为制定个体化用药方案提供更多证据，协助临床平衡出血相关风险与抗栓治疗的获益，而且优化患者经济效益比，为减少患者及社会无效经济负担做出贡献。

综上，我们认为DAPT评分可用于指导CTO患者介入术后初始抗血小板治疗风险评估，≥2分的CTO患者建议介入术后给予延长的双联抗血小板治疗，<2分的患者建议给予标准时程的双联抗血小板治疗。并建议定期使用不同评分动态评估康复期患者的风险。