脱氢表雄酮对卵巢储备功能低下患者性激素及妊娠率的影响

王佳媛，孙林，杨琳

（1.辽宁省大连市妇幼保健院生殖中心，辽宁 大连 116021；2.辽宁省大连市妇幼保健院妇产科，辽宁 大连 116021）

卵巢储备功能低下（diminished ovarian re-serve，DOR）是卵巢的卵母数量及质量下降所导致的生育能力下降，其发生机制多与患者的年龄卵母细胞数量、质量等因素有关，临床妊娠率较低，流产率较高。因环境、社会等因素的影响，我国女性的生育年龄延迟，在尝试生育时发现DOR[1]。因此，改善患者的卵巢储备功能，提高患者的临床妊娠率是临床学者的研究重点。目前对DOR 患者行促排卵方案可作为一种很有效的治疗方法，具有一定的促排卵效果。但因患者卵巢储备功能下降进行辅助生殖技术时在促排卵时反应不良，获卵数较少，妊娠率较低[2]。脱氢表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）是机体外周循环中常见的甾体激素，其产生的原因主要由肾上腺皮质网状带及卵巢细胞膜细胞，是睾酮与雌二醇生成的中间产物，可有效改善卵巢储备功能低下患者的性激素指标，再增加辅助生殖，可提高临床妊娠率，降低流产率，改善妊娠结局。相关研究指出，DHEA明显影响患者的卵巢功能，可将患者的卵巢储备功能有效改善，提高临床妊娠率[3]。鉴于此，本研究旨在探讨DHEA对DOR患者妊娠率及性激素的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年5月至2019年1月本院收治的88 例卵巢储备功能低下患者作为研究对象，采用随机数字表法分为两组，各44 例。对照组年龄28～41 岁，平均年龄（35.46±3.74）岁；不孕年限1～10 年，平均（4.63±2.80）年；BMI 18.5～24.0 kg/m2，平均（21.58±1.24）kg/m2。观察组年龄29～42岁，平均年龄（35.23±3.48）岁；不孕年限1～9 年，平均（4.26±2.51）年；BMI 18.5～23.5 kg/m2，平均（21.62±1.23）kg/m2。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究经本院医学伦理委员会批准，患者及家属均自愿签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①月经周期第2～3 天，卵泡生成激素（FSH）/黄体生成激素（LH）＞3∶2或基础卵泡激素（bFSH）＞10 IU/L，卵泡数（AFC）＜10 个；②女方输卵管通畅；③男方精液正常。排除标准：①子宫内膜异位症；②输卵管积水；③近3个月服用过激素类药物；④伴有内分泌及全身系统疾病；⑤高泌乳素症；⑥行卵泡质内单精子显微注射。

1.3 方法

1.3.1 对照组 对照组口服维生素E，每次100 mg，每天3次，连续服用2个月经周期。

1.3.2 观察组 观察组在对照组基础上口服DHEA（美国，厉孕，规格：90粒/瓶），每次25 mg，每天3次，连续服用2个月经周期。

两组均治疗2 个月经周期后，进行促排卵方案：从患者的月经周期第3天开始口服来曲唑（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20133109，规格：2.5 mg），每天5 mg，连续服用5 d，第8 天开始肌注人绝经期促性腺素（HMG），每天75～150 IU，B超下对卵泡发于进行检测，并根据卵泡的发育情况酌情对HMG 剂量进行调整，并当患者的卵泡直径≥18 mm 时，肌注人绒毛促性腺激素（hCG）10 000 IU，嘱咐患者在hCG 注射24～26 h 内同房，14 d 后抽取患者静脉血对hCG 进行测定，阳性者在4周后观察胎心搏动者即为临床妊娠。

1.4 观察指标 ①比较两组治疗前及治疗2个月经周期后第一次月经的性激素水平，取静脉血3 mL，采用美国雅培公司生产的i2000 免疫分析仪及相应试剂检测雌二醇（E2）、卵泡生成激素（FSH）、睾酮（T）、黄体生成激素（LH），计算FSH/LH比值。②比较两组促排卵相关指标，hCG日E2水平、hCG日LH 水平。③比较两组妊娠结局，术后随访1 年，比较两组临床妊娠率、早期自然流产率。抽取患者静脉血对hCG进行测定，阳性者在4周后观察胎心搏动者即为临床妊娠。④比较两组轻度卵巢刺激征的不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 25.0 统计学软件进行数据处理，计量资料以“±s”表示，组间用独立样本t 检验，组内用配对样本t 检验，计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组性激素水平比较 治疗前，两组E2、FSH、T、FSH/LH水平比较差异无统计学意义；治疗后，两组FSH、T、FSH/LH水平均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后，两组E2水平比较差异无统计学意义，见表1。

2.2 两组促排卵指标比较 观察组hCG 日LH、E2水平均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 两组临床妊娠效果比较 随访1 年，观察组临床妊娠率97.73%（43/44）高于对照组81.82%（36/44），差异有统计学意义（P＜0.05）；两组早期自然流产率比较差异无统计学意义，见表3。

2.4 两组不良反应比较 治疗后，观察组出现轻度卵巢刺激征2 例，临床主要表现为轻微腹胀，轻度卵巢刺激征发生率为4.55%（2/44）；对照组出现轻度卵巢刺激征9例，轻度卵巢刺激征发生率为20.45%（9/44）；观察组轻度卵巢刺激征发生率低于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.091，P=0.024）。

表1 两组患者性激素水平比较（±s）Table 1 Comparison of sex hormone levels between the two groups(±s)

表1 两组患者性激素水平比较（±s）Table 1 Comparison of sex hormone levels between the two groups(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05

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表2 两组患者促排卵指标比较（±s）Table 2 Comparison of ovulation promotion indicators between the two groups(±s)

表2 两组患者促排卵指标比较（±s）Table 2 Comparison of ovulation promotion indicators between the two groups(±s)

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表3 两组患者临床妊娠效果比较[n（%）]Table 3 Comparison of clinical pregnancy effect between the two groups of patients[n(%)]

3 讨论

卵巢储备功能是指卵巢产生卵子数量及质量的潜力，间接反应患者的卵巢功能，且卵巢储备功能主要由患者的体质量、年龄、生活习惯等因素及卵巢手术等造成，是临床常见于年龄＞35岁女性患者不孕不育的主要原因。相关研究指出，由于全球生育年龄的推迟，约有10%的不孕女性存在卵巢储备功能低下，且比例在不断扩大[4]。因此，对卵巢储备功能下降生育是临床治疗急需解决的难题。卵巢储备功能低下患者临床常表现为E2水平升高，FSH、FSH/LH水平上升，且患者的卵巢能能衰弱后，患者的E2水平下降，并当E2＞80 pg/mL，FSH＞10 IU/L 时，在促排卵过程中，因卵巢患者无反应或反应低，临床较难妊娠。相关研究指出，影响患者的IVF-EF结局的重要因素是卵巢储备功能，卵巢反应性较差是DOR患者常存在现象，卵母细胞较差，获卵率低，有较高的流产率及较低的流产率[5]。同时DOR 患者即使成功妊娠，流产现象也普遍发生，因此，DOR患者是临床较难生育人群。

睾酮（T）可通过与雄激素受体结合促进患者的卵泡发育和非优势的卵泡闭锁，对卵泡颗粒细胞分泌的FSH活性有调节作用，是颗粒细胞分化及卵泡成熟的重要调节剂。本研究结果显示，治疗后两组FSH、T、FSH/LH水平均降低，且观察组低于对照组，hCG日E2、LH水平均高于对照组，且随访1年，观察组临床妊娠率为97.73%（43/44），高于对照组的81.82%（36/44），轻度卵巢刺激征发生率低于对照组，且两组早期自然流产率及E2水平比较差异无统计学意义，表明DOR患者采用脱氢表雄酮和促排卵方案的效果较好，可有效调节患者性激素水平，提高妊娠率，减少不良反应发生。维生素E 是一种抗氧化剂，可改善患者的妊娠质量，适量的补充可改善母体孕期的健康状况，降低早产、低质量等不良妊娠结局的发生率。且维生素E还可促进性激素分泌，使卵巢储备功能低下患者的体内激素水平提升，使患者的生育能力提升，且还具有一定的流产预防作用；维生素E还可逆转氧诱导的胚胎发育毒性，降低氧化应激损伤肾脏系统，降低某些物质对生殖系统的毒性作用，促进患者胚胎的正常发育。但临床对于DOR患者采用维生素E改善的生殖机能只能在一定的剂量范围有效，如使用剂量过高会抑制患者的卵巢功能，不良反应较多。相关研究指出，DHEA可增加颗粒细胞增殖标记物Ki-67 表达，以及早卵泡期的康穆勒氏荷尔蒙（AMH）水平，促进卵泡生成，增加卵母数量[6]。DHEA 是睾酮生物合成中的中间产物，有卵泡细胞膜、中枢神经系统、肾上腺共同分泌的具有雄性激素的活性激素，且雄性激素较弱，广泛在人体的循环系统和组织器官中分布，在外围组织中雄性与雌性激素更为活跃。随着年龄增长，DHEA 分泌减少，故DHEA 与人体衰老有一定关系。相关研究指出，DHEA 与卵巢功能密切相关[7]。也有研究指出，DHEA 卵巢的衰老减缓的作用，对卵巢免疫有重要的调节作用，且在生理剂量下，DHEA可提升华智能和血液中的胰岛素样生长因子（IGF-1）的浓度，作为雌激素的前体激素[8]。粘连蛋白是细胞外基质的组成成分，可反映细胞功能，而DHEA 可对卵泡凋亡进行抑制，将粘连蛋白水平降低增加老龄鼠的卵泡数量。但患者在服用DHEA多伴有多毛、性欲增强、声音变粗及痤疮等情况，且采用DHEA 男性胎儿的出生率较高，但未见男胎女性化表现。但临床对于DHEA 的机制及安全性并不明确，仍需进一步的对其进行研究，但目前DOR 患者服用DHEA 可有效提升临床妊娠率。鉴于本研究样本量有限，随访时间较短，后期应加大样本量，延长随访时间，进一步分析脱氢表雄酮对卵巢储备功能低下患者的效果。

综上所述，DOR患者采用脱氢表雄酮和促排卵方案的效果较好，可有效调节患者性激素水平，提高妊娠率，减少不良反应发生。