维持性血液透析患者血红蛋白和促红细胞生成素剂量的关系及相关因素分析

李 霞，李转欢，邓玲珠 (佛山市禅城区中心医院血液净化中心，广东 佛山 528000)

肾性贫血是维持性血液透析患者的主要并发症之一，我国流行病学资料显示，其发生率高达61.2%[1]，严重影响患者的生活质量和预后。随着重组人促红细胞生成素的广泛应用和铁剂的补充，肾性贫血的临床治疗效果明显提高，但目前我国维持性血液透析患者的血红蛋白(HGB)达标率仍较低，与发达国家比较仍有较大差距[2]，如何进一步优化治疗方案，提高HGB达标率显得尤为重要。临床工作中观察到，HGB未达标的患者需要更大剂量的促红细胞生成素(EPO)。国外研究显示，大剂量使用EPO有增加死亡率的风险[3]，即使在已纠正贫血的前提下EPO用量的增加仍然会增加死亡风险[4]。因此，深入探讨影响HGB达标和EPO剂量的相关因素尤为重要。本研究通过回顾性分析HGB和EPO剂量的关系及分析相关影响因素，为肾性贫血的诊疗提供新的思路。

1 对象与方法

1.1研究对象：选择我院血液净化中心门诊维持性血液透析患者141例，其中男87例，女54例；平均年龄(57.9±16.6)岁。入选标准：①规律血液透析3个月以上；②年龄和性别不限；③近3个月内无出血或输血史。排除标准：①各种恶性肿瘤；②各种严重感染；③严重营养不良；④严重心力衰竭；⑤活动性系统性疾病。患者原发病构成：慢性肾小球肾炎53例，糖尿病肾病32例，高血压肾病 28例，梗阻性肾病6例，多囊肾4例，IgA肾病3例，狼疮性肾炎 2 例，未明原因13例。患者每周规律血液透析2～3次，每次4 h，使用碳酸氢盐透析液，聚砜膜/醋酸纤维膜透析器，透析血流量200～270 ml/min，透析液流量500 ml/min，血管通路为动静脉内瘘或中心静脉导管。低分子肝素抗凝，所有患者按诊疗常规补充EPO、铁剂、叶酸、复合维生素B、维生素C。

1.2研究方法：本中心门诊维持性血液透析患者于每月第1周透析前抽血查血常规、电解质七项(钙、磷、铁、镁、钾、钠、氯)，每季度第1周抽血查包括血常规、电解质以外的项目：铁蛋白、转铁蛋白、转铁蛋白饱和度、白蛋白(ALB)、前白蛋白、肝功能、透析前、后肾功能、二氧化碳浓度(TCO2)、甲状旁腺素(ipTH)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、β2微球蛋白、血脂、血糖。血透医生根据HGB水平和铁代谢指标，参照肾性贫血诊疗指南，每月调整EPO和铁剂的用量，所有患者均采用静脉推注EPO，口服或静脉补充铁剂的治疗方案。收集2019年2月～4月本中心符合纳入和排除标准的维持性血液透析患者的基本资料、以上各项相关生化指标，计算平均每周EPO剂量(3个月EPO剂量的平均值)。统计资料分组方法，第一部分按HGB是否达标，分为HGB达标组(HGB≥110 g/L)和HGB不达标组(HGB<110 g/L)；第二部分按EPO是否为常规剂量，分为常规剂量组(常规剂量组)[≤150 IU/(公斤体重·周)]和大剂量组(高剂量组)[>150 IU/(公斤体重·周)]。分别进行相关统计分析。

2 结果

2.1HGB达标组和HGB不达标组EPO剂量及临床指标比较：与HGB达标组比较，HGB不达标组EPO剂量、铁蛋白、hs-CRP均明显增高，差异有统计学意义(分别为t=- 2.828，P=0.005；t=- 2.541，P=0.012；t=- 2.001，P=0.047)。两组间患者年龄、性别、透析龄、血清肌酐、血尿素氮、尿素清除指数(Kt/V)、iPTH、血清铁、转铁蛋白饱和度、补铁方式比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2常规剂量组和高剂量组临床指标比较：与常规剂量组相比，高剂量组HGB、铁蛋白、血清铁、转铁蛋白饱和度、透前TCO2均较低，差异有统计学意义(分别为t=-2.648，P=0.009；t=- 2.060，P=0.041；t=-5.040，P<0.001；t=-4.402，P<0.001；t=-2.450，P=0.016)；而女性、使用中心静脉导管透析和采用静脉补铁的患者人数较多，差异有统计学意义(分别为χ2= 4.749，P=0.029；χ2=4.042，P=0.045；χ2=11.372，P=0.001)。两组间患者年龄、透析龄、血清肌酐、血尿素氮、Kt/V、iPTH、白蛋白比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3HGB和EPO剂量的相关因素分析：HGB和EPO剂量的Pearson相关分析的结果显示，HGB与EPO剂量(r=-0.325，P<0.001)、铁蛋白(r=-0.226，P=0.007)、hs-CRP(r=-0.243，P=0.004)呈负相关，与白蛋白(r=0.199，P=0.018)呈正相关。EPO剂量与血清铁(r=-0.401，P<0.001)、转铁蛋白饱和度(r=-0.378，P<0.001)、透析前TCO2(r=-0.195，P=0.021)呈负相关，与hs-CRP(r=0.208，P=0.013)呈正相关。见表3。

表1 HGB达标组和HGB不达标组EPO剂量及临床指标比较

表2 常规剂量组和高剂量组临床指标比较

表3 HGB和EPO剂量的相关因素分析

3 讨论

补充EPO和铁剂是肾性贫血的主要治疗手段，临床工作中发现部分患者即使使用大剂量的EPO和补充静脉铁剂仍不能使HGB达标。本研究发现，HGB达标组EPO剂量为(151.30±75.39)IU/(kg·周)，而HGB不达标组为(188.78±81.63)/(kg·周)，两组差异有统计学意义(t=- 2.828，P=0.005)，不达标患者大剂量EPO的使用，可能导致不良反应发生率增高，专家共识指出,EPO的常见不良反应有高血压、癫痫、透析通路血栓和高钾血症等[5]。李璐璐等通过回顾文献发现，EPO不良反应的前 3 位临床表现分别是高血压、再生障碍性贫血、高钾血症[6]。国外研究发现大剂量使用EPO有增加死亡率的风险[3]，故明确影响EPO剂量的相关因素并加以纠正尤为重要。

本研究结果显示，与HGB达标组比较，HGB不达标组EPO剂量、铁蛋白、hs-CRP均明显增高，相关分析显示，HGB水平与EPO剂量、铁蛋白、hs-CRP水平呈负相关。提示HGB不达标患者可能存在EPO低反应或铁剂补充不足及合并微炎性反应状态等，导致单纯增加EPO剂量并不能使HGB相应增加；同时，HGB不达标患者铁蛋白水平明显高于HGB达标者，而两组的转铁蛋白饱和度无显著性差异，说明不达标患者存在铁利用障碍，需要更多的铁储备来提高转铁蛋白饱和度。不达标患者同时存在明显的微炎性反应状态，CRP较高的患者HGB水平较低，马晓莉等研究发现，存在微炎性反应状态的患者铁蛋白水平显著升高，而转铁蛋白饱和度、血清铁和HGB水平显著降低，提示体内的微炎性反应状态可能影响铁代谢指标，导致铁利用障碍，从而影响HGB合成[7]。微炎性反应还可能通过多种途径致肾性贫血[8-9]：如抑制内源性EPO 的合成，抑制铁的吸收、升高铁调素水平导致铁代谢紊乱，加速巨噬细胞对红细胞的清除。另外，HGB水平与ALB呈正相关，说明营养状态也是影响患者HGB达标的一个方面，国外研究证实，营养不良会影响HGB生成，导致透析患者EPO的需求量增加[10]。

本研究结果显示，与常规剂量组相比，高剂量组HGB、铁蛋白、血清铁、转铁蛋白饱和度、透前TCO2水平均较低，说明使用大剂量EPO的患者虽然采用静脉补铁的患者比例更多，但仍存在铁储备和铁利用指标均偏低的状况，改用静脉补铁及增加铁剂用量有望减少EPO剂量和提高HGB达标率。如何评价透析患者的铁代谢状态，成为肾性贫血治疗的关键点，由于维持性血液透析患者多数存在轻重不等的微炎性反应状态，对于铁蛋白≥500 μg/L的患者，应结合转铁蛋白饱和度及CRP水平综合判断患者的铁代谢状态。本研究提示，EPO剂量与血清铁、转铁蛋白饱和度呈显著负相关，而与铁蛋白无明显相关，提示笔者应该更关注铁利用指标，据此调整铁剂用量，我国2018年修订的肾性贫血专家共识推荐，转铁蛋白饱和度≤20%或(和)铁蛋白≤200 μg/L时需要补铁，推荐使用静脉补铁。有关研究报道，转铁蛋白饱和度30% 以下，铁蛋白500 ng/ml以下，可以静脉使用铁剂[11]。研究表明，因铁蛋白除了反应铁储备，同时也是急性时相反应蛋白，对于铁蛋白≥500 μg/L的患者，如果患者伴有CRP水平升高和转铁蛋白饱和度水平低下，仍需要给予铁剂治疗[7]。而对于转铁蛋白饱和度应维持在何种最佳水平，可达到减少EPO剂量，提高HGB达标率的目标，指南并无推荐。本研究结果提示，HGB达标不达标患者需要更积极的补铁方案，才可能减少EPO的大剂量使用及提高HGB达标率；同时，临床医生需要考虑静脉铁剂增加潜在感染及氧化应激的可能。另外，本研究发现透前TCO2水平较低的患者需要更大的EPO剂量，慢性酸中毒的存在影响HGB达标，及时纠正酸中毒，有利于提高肾性贫血的治疗效果。本研究同时发现，使用中心静脉导管透析的患者HGB水平和使用内瘘的患者无显著性差异，但需要更大剂量的EPO，与国外研究[12]结果一致,提示导管的使用可能引起EPO低反应性的发生。束金莲等研究发现，使用中心静脉导管的透析患者较使用内瘘的透析患者HGB明显偏低，考虑和这部分患者存在较高的微炎性反应状态水平有关[13]。

综上所述，为达到提高HGB达标率同时减少EPO剂量的目的，本研究提示可以从以下几个方面着手：①充分评估铁储备和铁利用指标，尤其关注血清铁和转铁蛋白饱和度，制定合理的补铁方案，维持转铁蛋白饱和度在30%以上；②纠正微炎性反应状态，改善透析水质，提高透析器的生物相容性，及时发现隐匿的感染病灶；③改善营养状态，制定营养干预计划，调整饮食结构，积极补充口服和静脉营养制剂，减少蛋白质能量消耗的发生；④纠正酸中毒，补充碳酸氢钠，使透前TCO2达到正常水平。另外，减少中心静脉导管的使用也能减少EPO剂量。肾性贫血的治疗需要采取综合措施，通过纠正相关影响因素，达到减少EPO剂量，避免不良反应的同时提高HGB达标率的目标。

本研究为单中心小样本的回顾性研究，且未统计铁剂的具体剂量，存在一定的局限性，希望在此基础上通过设计大样本随机对照研究进一步明确充分的补铁能否减少EPO剂量，提高HGB达标率，同时观察是否增加不良反应的发生。