利伐沙班抗凝启用时机对心房颤动合并急性冠脉综合征病人预后的影响

张国富，薛阳红

心房颤动是临床上常见的心律失常之一。流行病学研究显示，心房颤动病人常因冠心病、高血压病、瓣膜病、心力衰竭、甲状腺功能亢进等单一致病因素同时或相继导致心房失去有效收缩功能，引发心率加快而绝对不规则[1]。这些病因往往合并存在，加重心脏负担，使心房更易形成附壁血栓，进一步增加了血栓栓塞和卒中发生的风险，尤其当合并急性冠脉综合征(ACS)时，严重影响机体病理、生理变化，在使病人再梗死复发率明显升高的同时，因这些病人均需使用两种抗血小板药物，又导致出血风险明显增加，病人预后极差，是临床治疗中比较棘手的问题。研究证实，ACS或接受经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的ACS病人中有1/3的病人同时患有心房颤动[2]。据文献报道，心房颤动病人合并ACS具有患病率高、死亡率高、病情易进展等特点，且在拟定治疗方案方面，给予病人双联抗血小板联合抗凝药物治疗时，必须充分平衡病人血栓形成、脑卒中和出血风险，以选取恰当的抗凝治疗时机，改善病人的预后和生活质量[3]。近年来，随着新型口服抗凝药在预防深静脉血栓、心房颤动抗凝等领域取得迅速发展，欧洲心脏病学会心房颤动管理指南指出，在心房颤动合并ACS病人的抗栓治疗中，以利伐沙班为代表的高效、特异性Xa因子抑制剂相对于传统维生素拮抗剂可能更有优势[4]。大量大规模临床实践研究显示，在这类病人中，抗凝治疗对预防ACS病人出血起到至关重要的作用[5]，临床医师还需密切关注ACS病人的早期缺血、出血转化时机，以往针对传统抗凝剂华法林或低分子肝素的研究表明，心房颤动合并ACS病人抗凝治疗预防缺血、出血事件发生的最佳时机是发病后4～14 d[6]。本研究以心房颤动合并ACS病人为研究对象，回顾性分析病人栓塞、出血及临床复合终点事件发生情况，同时分析导致发生临床复合终点事件的影响因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2014年1月—2019年1月收治的180例心房颤动合并ACS病人。纳入标准：①符合《心房颤动合并急性冠脉综合征治疗指南》中关于心房颤动合并ACS的诊断标准；②年龄55～85岁；③病人或家属均了解此次研究并签署知情同意书。排除标准：①伴有活动性出血、过去3个月内有卒中、严重贫血等抗凝禁忌证者；②合并心、肝、肾等重要脏器功能障碍者；③合并严重免疫系统或凝血功能障碍等原发性疾病者；④难以控制的高血压[收缩压>200 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒张压>120 mmHg]。按照抗凝启用时间将研究对象分为A组、B组、C组，各60例。A组为抗凝启用时间≤3 d的病人，男36例，女24例；年龄57～88(63.21±4.52)岁；CHA2DS2-VASc评分(2.62±1.08)分；HAS-BLED评分(1.75±0.63)分；其中不稳定型心绞痛37例，非ST段抬高型心肌梗死18例，ST段抬高型心肌梗死5例。B组为抗凝启用时间在4～14 d的病人，男35例，女25例；年龄56～87(65.76±4.31)岁；CHA2DS2-VASc评分(2.71±1.10) 分；HAS-BLED评分(1.69±0.67)分；其中不稳定型心绞痛39例，非ST段抬高型心肌梗死18例，ST段抬高型心肌梗死3例。C组为抗凝启用时间>14 d的病人，男37例，女23例；年龄55～87(64.83±4.78)岁；CHA2DS2-VASc评分(2.73±1.07)分；HAS-BLED评分(1.70±0.62)分；其中不稳定型心绞痛38例，非ST段抬高型心肌梗死19例，ST段抬高型心肌梗死3例。3组一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 所有病人入院后立即进行CHA2DS2-VASc评分及HAS-BLED评分，常规应用扩血管、降脂、控制心率等基础治疗。3组病人在接受阿司匹林(华中药业股份有限公司生产，国药准字H42021407)100 mg/d以及氯吡格雷(深圳信立泰药业股份有限公司生产，国药准字H20120035)75 mg/d抗血小板治疗基础上，分别在ACS发作相应时间点启用利伐沙班片(拜耳医药保健有限公司生产，国药准字J20180075)治疗，剂量为20 mg/d，年龄≥75岁病人减量为15 mg/d。所有病人观察随访1年，记录其栓塞、出血及临床复合终点事件发生情况，包括经影像学检查、手术明确的血管栓塞及脑出血、重要脏器的出血事件、急性脑梗死等。

1.3 观察指标 ①比较3组病人随访1年内栓塞、出血及临床复合终点事件发生情况；②应用χ2检验对病人终点事件进行单因素分析，主要包括年龄、性别、有无合并基础疾病、脑梗死面积、有无静脉溶栓、抗凝启用时机是否为4～14 d、CHA2DS2-VAS评分；③采用多因素Logistic回归分析病人终点事件的影响因素。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计数资料以率(%)表示，组间比较采用χ2检验；多因素分析采用Logistic多元逐步回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组栓塞、出血及临床复合终点事件发生率比较 与A组比较，B组栓塞、出血及临床复合终点事件发生率降低，与B组比较，C组栓塞、出血及临床复合终点事件发生率升高，但差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 3组栓塞、出血及临床复合终点事件发生率比较 单位：例(%)

2.2 临床复合终点事件发生的单因素分析 单因素分析显示，合并基础疾病、脑梗死面积(直径≥3 cm)、静脉溶栓、抗凝启用时机4～14 d、CHA2DS2-VASc评分≥2分与心房颤动合并ACS病人临床复合终点事件发生有关(P<0.05或P<0.01)。详见表2。

表2 临床复合终点事件发生的单因素分析

2.3 临床复合终点事件发生的Logistic多因素回归分析 Logistic多因素回归分析显示，脑梗死面积(直径≥3 cm)、静脉溶栓、抗凝启用时机4～14 d、CHA2DS2-VASc评分≥2分是心房颤动合并ACS病人发生临床复合终点事件的独立影响因素(P<0.01)。详见表3。

表3 临床复合终点事件发生的Logistic多因素回归分析

3 讨 论

心房颤动作为临床中发病率较高的一种心律失常[7]，受年龄增长、慢性基础疾病加重等因素影响，其发病率呈逐渐上升趋势，引起了临床医护人员的高度重视[8]。老年心房颤动病人的常见病因之一为冠心病，且心房颤动合并ACS的病人往往具有病情发展更快、并发症更多、栓塞风险更高等特点[9-10]。一方面心房颤动合并ACS病人往往合并有心、肺、肾等多脏器功能不全，应激能力下降，以及全身相关炎症反应等；另一方面心房颤动合并ACS病人的用药选择更为复杂，需兼顾缺血与出血事件，使得病人抗凝治疗比例低，增加了体循环栓塞风险及再梗死复发率，进一步加大了病情的复杂性，促进了疾病的进展，导致死亡率增加。但近年来，随着新型口服抗凝药物的出现，以利伐沙班为首的抗凝治疗在心房颤动合并冠心病中的应用得到越来越多的关注[11]。利伐沙班作为内外源性凝血共同通路的Xa因子抑制剂，具有抗栓效果好、出血风险低等优点，相对于传统抗凝剂华法林更加安全和便利。2016欧洲心脏学会在发布的心房颤动指南中也提出，对有卒中风险的心房颤动合并ACS，还未行支架植入者可联合口服抗凝药物和抗血小板药物阿司匹林或氯吡格雷，能有效减少心脑血管事件及出血风险，消除了以往对于抗血小板药物合用抗凝药物会增加出血风险的顾虑[12]。但ACS发作后出血转化仍是临床工作者早期启用抗凝治疗需要考虑的问题，目前国内尚无研究阐明心房颤动合并ACS病人启用新型口服抗凝剂治疗的最佳时机。因此，早期全面、准确地对病人进行利伐沙班的抗凝启用时机评估，进一步探讨心房颤动合并ACS病人发生临床复合终点事件的影响因素，有利于减少和预防再次缺血及出血风险，对指导临床合理联合使用抗凝、抗血小板药物，最大限度地改善病人预后具有重要意义。

目前，国内有相关研究表明心房颤动合并ACS病人抗凝治疗比例偏低，华法林使用率也仅为2%，远低于欧美等发达国家[13]，考虑其可能与以下因素有关：①临床工作者低估或忽略了心房颤动导致脑卒中、栓塞的风险，未引起足够重视；②担心同时使用单联或双联抗血小板药物和抗凝药物治疗会增加出血风险，且未尝试对新型口服抗凝剂的启用时机进行评估，找到最佳治疗时间点，以减少和预防再次缺血及出血风险[14]。本研究结果显示，B组病人栓塞、出血及临床复合终点事件发生率低于A组和C组，与国内王群等[15]研究结果一致，预防ACS病人的缺血、栓塞可能在发病后14 d内开始服用利伐沙班是可行的，该结果提示对于心房颤动合并ACS病人早期启用新型口服抗凝剂治疗，栓塞、出血及死亡风险均可得到不同程度的降低，因此，应高度重视利伐沙班在与抗血小板药物联合应用中的作用，并且根据病人个体化情况再决定具体治疗策略。有相关研究表明，年龄、抵抗力低下、基础疾病是引起病人临终事件发生的易感因素，与终点事件发生率存在一定的正相关[15]。朱丽萍等[16]研究结果显示，脑梗死面积大小与出血转化密切相关，合并较大脑梗死面积的病人终点事件发生率明显升高，可能与机体免疫功能、应激反应状态等密切相关，其具体机制还有待进一步证实。基于上述研究结果，本研究应用单因素分析评价影响心房颤动合并ACS病人发生临床复合终点事件的相关因素，结果显示，合并基础疾病、脑梗死面积(直径≥3 cm)、静脉溶栓、抗凝启用时机4～14 d、CHA2DS2-VASc≥2分与心房颤动合并ACS病人临床复合终点事件发生有关，且采用Logistic多因素回归分析显示，脑梗死面积(直径≥3 cm)、静脉溶栓、抗凝启用时机4～14 d、CHA2DS2-VASc≥2分是心房颤动合并ACS病人发生临床复合终点事件的独立影响因素，说明临床复合终点事件发生风险不单与病人基础疾病状态相关，还随着心房颤动病人栓塞风险，静脉溶栓次数及脑缺血程度与范围的增加而相应升高，可间接作为评估发生临床终点事件参考，同时也预示着病人潜在风险大，预后差，但其抗栓的有效性、安全性及维持时间仍需进一步验证。综上所述，积极干预基础疾病、降低大面积脑梗死风险，于4～14 d为病人启用利伐沙班抗凝治疗，有利于减少和预防再次缺血及出血风险，进一步降低心房颤动合并ACS病人临床复合终点事件的发生率，对指导临床合理联合使用抗凝、抗血小板药物，最大限度地改善病人预后，提高病人生活质量，具有重要临床意义。