低剂量电离辐射对人体健康影响的研究现状

姚叶豹，马得勋，殷爱民，罗莹莹，刘书锋

(1.海军第九七一医院卫勤训练中心，山东 青岛，266071；2.海军青岛特勤疗养中心医训部，山东 青岛，266101)

电离辐射可直接作用于蛋白质、DNA 等生物大分子，破坏其分子结构，或作用于H2O分子致其电离和激发,产生大量超氧阴离子自由基、羟自由基等活性氧自由基，间接造成生物分子结构破坏，从而对神经系统、造血系统、免疫系统、生殖系统等造成损伤，严重者可致残、致癌、致死。高剂量辐射具有明显的阈值效应，可引起组织和器官甚至全身性的不适或严重损伤，相关的生物效应已明确[1]。为保证从事放射相关职业人员的生命健康，GB 18871规定，职业受照连续5年的年平均有效剂量不超过20 mSv，任何一年中的有效剂量不得超过50 mSv[2]。

随着我国医疗事业及核电工程的推进和发展，接触和从事放射性工作的机构和人员逐年增加。我国共有超过 54 318 家放射诊疗机构，放射作业人员也超过262 884人[3]。医疗照射是人类活动所致辐射有效剂量的主要贡献者，医疗机构的放射工作人员是低剂量职业性照射的主要受照群体[4]。低剂量电离辐射不会引起明显的组织损伤，但电离辐射的随机性效应具有无阈值性。因此，研究低剂量电离辐射对人体健康的影响已成为重要的课题。低剂量电离辐射是指剂量低于0.2 Gy、剂量率低于0.1 mGy/min(1 h以内或1 h以上的平均剂量率)的X和γ射线外照射[5]。低剂量电离辐射相关生物学效应及其分子机制尚不清楚。本文调研了国内外针对低剂量电离辐射的研究成果，结合大量研究者提供的临床健康体检报告数据，分析探讨了长期低剂量电离辐射对甲状腺、眼晶体、免疫系统、染色体和微核畸变率、外周血象、皮肤、骨骼等方面的影响，以期为低剂量电离辐射的研究奠定基础。

1 细胞水平研究

暴露在电离辐射环境下DNA双链断裂数量会增加数倍，即使在1 mGy至100 mGy的低剂量范围内，仍能观察到细胞核内组蛋白γH2AX foci的出现及增多现象，提示损伤DNA数量的变化[6]。DNA 受到损伤后，会激活DNA-PK(DNA-dependent protein Kinase)，DNA-PK 与Ku结合亚基形成复合物，移动到DNA 损伤部位，并修复受损DNA。DNA双链的断裂会激活ATM(ataxia telangiectasia mutated kinase)，单链断裂会激活ATR(ataxia-telangiectasia and Rad3-related kinases)。ATM和ATR的激活对受损 DNA 的修复以及细胞周期的影响至关重要[7]。ATM和ATR属于丝/苏氨酸激酶，激活后的 ATM或ATR继续磷酸化并激活下游的底物Chk1(checkpoint kinase 1)和 Chk2(checkpoint kinase 2)，Chk1或Chk2会磷酸化Cdc25(Cell division cycle 25)，促进Cdc25与14-3-3的结合，使其阻滞在胞质并抑制其激活，从而导致G1期、S期或G2/M期的阻滞，为DNA的修复提供时间[8]。此外，低剂量电离辐射促使相关基因的表达出现差异，例如：从20 mGy至500 mGy 的剂量范围，p53蛋白的表达会出现线性的增加，继而影响细胞的凋亡、DNA的修复、细胞信号转导等过程。[9]

随着研究的深入，越来越多的证据表明低剂量的辐射可能会激活机体修复机制，起到保护生物体的作用[10]。低剂量辐射可以促进很多正常细胞的增殖，包括胸腺细胞、脾细胞、淋巴细胞、肺成纤维细胞和二倍体细胞[11]。低剂量辐射通过激活 Raf、Akt信号通路调节细胞周期，诱导与细胞存活相关基因的表达，在抗癌治疗中利于组织的修复[12]。研究者发现低剂量辐射可以通过激活 p38-MAPK途径增强自然杀伤细胞的扩增能力、细胞毒性，提高自身免疫力[13]。同时，低剂量辐射可以使肾超氧化物歧化酶(SOD)表达、活跃，增加了核转录因子E2相关因子(nuclear-factor erythroid-2-related factor 2，Nrf2)的活性，调节细胞内多数抗氧化剂蛋白的表达，增强机体抗氧化和抗辐射能力[14]。吕明月[15]通过分析细胞受两种低剂量X射线辐射照射后中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)和人胚肾细胞(293T)两种细胞的增殖数据、细胞形态以及细胞通透性改变情况，发现低剂量电离辐射不会导致293T和CHO细胞的形态畸变，其细胞形态与空白对照组细胞形态相似，细胞在增殖过程中形态和生长行为正常。同时，与高剂量电离辐射不同，低剂量电离辐射不会引起293T细胞和CHO细胞的凋亡，反而出现了刺激兴奋效应，促进了细胞的生长增殖。

目前，研究表明低剂量电离辐射会造成遗传物质损伤，如果机体不能及时修复，会导致DNA损伤累积，进而影响遗传物质的稳定性，导致细胞癌变。但相关的细胞水平研究表明低剂量辐射具有促进组织修复、增强抗癌免疫、刺激氧化抗癌等作用。大量的数据表明低剂量电离辐射的确影响了相关的细胞信号通路，包括损伤DNA修复通路、细胞凋亡通路以及细胞增殖通路等，但要阐明其具体的分子机制仍需更深入的研究。

2 组织或器官水平研究

目前我国针对低剂量电离辐射对人体健康影响的研究，主要手段是分析从事放射性工作的人员的健康体检报告。研究者通过对放射性工作者的甲状腺病变、眼晶状体混浊程度、血象变化、免疫系统和肝脏功能等方面进行分析，并与健康人群进行对比研究，得出相关结论。

2.1 甲状腺

甲状腺是位于人颈部甲状软骨下方气道两旁的内分泌器官，参与甲状腺激素的合成与分泌，调控人体的代谢。前苏联切尔诺贝利核电站事故后，研究者发现污染区域内出现甲状腺癌的人数明显升高[16]。因此，长期低剂量电离辐射对甲状腺的功能的影响也成为了研究重点，目前研究有如下两种不同的观点。

观点一：长期低剂量电离辐射与甲状腺疾病相关

王春艳等[17]对1 969名放射医疗人员及7 662名不同职业的健康人群进行甲状腺彩超检查，发现医务人员的甲状腺结节患病率明显要高于非医疗人员，这提示低剂量的电离辐射可能是诱导甲状腺结节产生的一个重要的因素。涂雷等[18]整理了12家三甲医院的724名涉及放射性工作的医疗职业人员职业性健康体检资料，也发现长期接触低剂量电离辐射可引起医疗职业人群的甲状腺损伤。医院放射工作人群中甲状腺癌的发生与长期接触电离辐射有关，随着电离辐射接触时间的延长，其甲状腺癌的发病率呈逐年升高的趋势[19-20]。

血液中血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)升高以及甲状腺刺激激素(TSH)的含量是评价甲状腺功能的重要指标。王娜等[21]、高锦等[22]研究发现长期低剂量电离辐射对放射医护人员的甲状腺功能具有抑制作用，甲状腺功能中 FT3 和 FT4 水平均较对照组降低，尤其是甲状腺FT3出现明显地降低，但TSH 水平升高。但是钱小莲等[23]和马微等[24]的研究结果显示放射组的FT3和FT4含量均高于对照组，而TSH水平低于对照组。虽出现截然不同的结果，但研究者皆认为低剂量电离辐射会影响甲状腺的功能，并建议把甲状腺FT3、FT4的检验加入放射医护人员职业健康体检项目，以完善相关国家标准及行业标准。此外，甲状腺疾病发病率存在性别差异，女性患甲状腺结节以及甲状腺癌的概率高于男性[25]。

观点二：长期低剂量电离辐射与甲状腺疾病发生不相关

也有研究显示，长期低剂量电离辐射并不是甲状腺结节以及相关疾病的致病因素。陈满莲等[20]研究结果显示放射组人员结节患病率比对照组低，且其多发结节发病率也比对照组低。对2 347名放射作业人员的体检情况进行分析后，汤玉华等[26]发现长期低剂量电离辐射接触不会增加甲状腺结节的患病风险，但女性、年龄增长可增加甲状腺结节的患病风险。吕扬阳等[27]认为长期接触低剂量电离辐射会对从事放射性工作人员的体内FT3、FT4、TSH 水平产生一定影响，但维持在正常水平，他们认为长期低剂量电离辐射可能不会增加放射工作人员的甲状腺结节患病风险。

长期低剂量电离辐射是否会对甲状腺造成功能损伤，仍存在一些争议，而且缺乏分子机制方面的研究。但笔者建议在工作中应提高放射工作人员的放射防护意识，加强对甲状腺部位的放射防护。

2.2 眼晶体

晶状体是富有弹性的透明体，形似双凸透镜，晶状体由晶状体囊，晶状体上皮，晶状体细胞和晶状体悬韧带四部分组成。由于晶状体含水量丰富，电离辐射可引起晶状体内自由基的含量增加，导致电解质紊乱，进而诱发晶状体蛋白变形。人的眼晶状体对电离辐射的敏感度比较高，晶体囊下的上皮细胞对射线最为敏感，受到辐射作用后不能发育成正常的晶状体纤维组织，晶状体逐渐混浊，最后形成白内障[28-29]。根据国际放射防护委员会关于电离辐射的确定性效应的建议，当短时间内照射的总剂量当量达到5.0 Sv，就会达到晶状体白内障的阈剂量。长期户外作业的工作人员，长时间暴露在阳光下，较高的紫外线照射亦会增加照射性白内障的风险。张杰等[30]对1 365名放射工作人员进行眼部检查，发现眼晶体混浊达到100人。乔建维[31]分析了513例放射工作者的晶状体混浊率，其数值高达88.25%。晶状体混浊与接受辐射累积剂量成正比关系，而且从事放射性工作人员晶状体混浊的发生率高于非放射性工作人员[32-33]。

调查表明，长期低剂量的职业照射会对放射工作人员眼晶体造成一定损伤，随着累积剂量的增高，其晶状体混浊发生率也呈增高趋势，提示晶状体混浊的发生与累计照射剂量有一定关系。笔者建议应以医疗单位、从事工业探伤的单位为重点，加强放射防护工作，相关人员应佩戴铅防护眼镜。

2.3 免疫系统

免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的重要系统，是防卫病原体入侵的有效的武器。长期低剂量电离辐射对免疫系统的影响也是重要课题。

温薇[34]等调查发现长期低剂量电离辐射可能对男性工作人员 IL-10 介导的体液免疫产生一定的抑制作用。侯殿俊等[35]对500名放射性工作人员的细胞免疫和体液免疫进行了分析，结果提示低剂量电离辐射可刺激B淋巴细胞分泌免疫球蛋白,同时也降低了T淋巴细胞亚群CD3、CD4以及CD4/CD8的比值。商希梅等[36]调查结果也支持此结论，他们发现射线作业人员T淋巴细胞亚群CD3、CD4、CD8、CD4/CD8较正常对照组低。雷红玉等[37]对探伤工作者的体检分析发现其血清免疫球蛋白IgA、gG高于对照组,差异有非常显著性。但是，赵玉静等[38]的研究结果显示低剂量电离辐射导致人体IgG和IgM含量降低。而魏战峰等[39]对125名放射性工作人员的血清中免疫球蛋白含量进行分析，结果却显示不同年龄、性别和从事射线工作年限不同的从事放射性工作者之间的血清中免疫球蛋白的含量无明显差异。

低剂量电离辐射是否会影响人体的免疫功能仍需更多的数据支持。

2.4 染色体与微核的变化

外周血淋巴细胞畸变作为生物剂量估算的“金标准”，畸变率的高低直接反映染色体损伤程度。染色体型畸变类型包括易位、倒位、缺失、双着丝粒体、着丝粒环、无着丝粒断片等。细胞微核率也是评估放射工作人员辐射损伤程度的重要生物学指标[40]。

牛慧芳等[41]收集了2011年到2015年我国放射工作人员查体资料，并对我国放射工作人员外周血淋巴细胞微核检查情况进行了分析，结果显示医用放射组外周血淋巴细胞微核率为1.46%，微核异常率为4.36%，微核检出率为53.48%，均明显高于对照组；工业放射组外周血淋巴细胞微核率为1.42%，微核检出率为51.86%，均明显高于对照组。基于该数据，调查者认为长期低剂量电离辐射对我国放射工作人员的健康有着一定的影响。李小亮等[42]、戴宏等[43]、谢国强等[44]分别对某铀矿工人、核电站工作人员、油田测井工作人员的外周血淋巴细胞进行染色体畸变分析，结果都表明从事放射性工作的人员“dic+r”率高于正常对照组，且与累积剂量呈明显正相关。

但是，董雪梅等[45]对1 189名放射工作人员的调查研究发现，长期职业接触0.23 mSv/a的个人剂量对放射工作人员的淋巴细胞微核率未发现明显影响。

大部分研究者认为医疗放射工作者的染色体畸变率、染色体异常率以及细胞微核率都高于正常人群，而且随着累积剂量和工龄的增加有升高趋势[46-51]。

2.5 外周血象

造血系统是对辐射高度敏感的系统之一，高剂量电离辐射引起血液白细胞减少。长期低剂量电离辐射是否会对血液系统造成类似的影响。

叶春[52]分析了男性放射工作人员外周血象，发现其白细胞(WBC)、血红蛋白(HB)和血小板(PLT)的数量与对照组相比，指标均偏低。杨非等[53]分析了2013—2015年成都市2 055名放射从业者职业健康体检的血小板及白细胞数据及从业者辐射累积暴露剂量，结果也表明随着辐射累积暴露剂量增高，从业者血小板、白细胞数呈现减少的趋势。刘凤君等[54]和李静远等[55]也都发现医疗放射工作人员的血红蛋白和血小板两项指标随着工龄的增加，存在下降趋势，但血象指标均在正常范围，而红细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、白细胞、单核细胞这五项指标也在正常范围内。但张欣等[56]对低剂量电离辐射对放射工作人员外周白细胞影响的Meta分析结果显示，长期暴露于低剂量电离辐射环境下会显著增加放射工作人员外周白细胞的异常检出率,对血红蛋白和血小板则没有显著的影响.

长期低剂量电离辐射可能会对血液系统造成影响，但血象指标均在正常范围，但鉴于血液系统对高剂量电离辐射的敏感性，实际操作过程应注重辐射防护。

2.6 肝脏

肝脏是人体的主要代谢器官，承担着维持生命的重要功能，具有分泌胆汁、储藏糖原，调节蛋白质、脂肪和碳水化合物的新陈代谢，解毒、造血和凝血等功能。

为了探究长期低剂量电离辐射对肝脏的影响，邱毅等[57]以874名放射工作人员为接触组，选择同期参加体检的300名非放射工作的健康人群为对照组,对两组人群进行了肝功能指标的检测，结果显示接触组丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、胆碱酯酶(CHE)、总蛋白(TP)、直接胆红素(DBIL)、白蛋白(ALB)、总胆红素(TBIL)的异常率与对照组比较，差别均有统计学意义。不同放射工龄组间DBIL、谷氨酰转移酶(GGT)、ALB异常率差别有统计学意义(p<0.01), GGT与放射工龄呈正相关(r=0.109,p=0.001)，TP与放射工龄呈负相关(r=-0.128,p=0.000)。调查者认为在长期接触电离辐射的工作人员中肝功能异常者增多，且与放射工龄密切相关。

尤佳恺等[58]和张素英等[59]分别对8 273名和1 652名放射工作人员的健康体检状况进行了分析，也得出从事放射工作者的肝功能异常发生率高于不接触放射工作的医疗人员的结论。

妥娅等[60]认为研究虽证明长期低剂量电离辐射环境使放射工作者肝功能异常的检出率高于非放射工作者，但并非全归因低剂量电离辐射，个体差异的因素如性别、年龄和吸烟等混杂也会影响其异常。

2.7 皮肤

杨声等[61]对南京市放射性疾病哨点的50名放射工作人员健康检查数据进行分析，结果显示皮肤及附属器官异常率为14%，主要症状有手部剥落性角质松解症、荨麻疹、神经性皮炎、痤疮等。胡世杰等[62]认为长期接受小剂量低剂量率射线照射所引起机体损伤,主要表现为植物神经功能紊乱,进而出现机体内部相应器官机能失调,其临床症状主要表现为乏力头晕,失眠多梦,记忆力减退等。体征方面,皮肤有低剂量重复照射致慢性皮肤损伤的临床表现,渐进性的上皮再生不良,角化过度,瘙痒和指甲变形等。

2.8 骨骼

邓晔坤和周晓中[63]在低剂量X射线照射对破骨细胞分化及功能活性的作用机制的研究中指出，低剂量X线照射可以通过 ATP 偶联 P2X7 受体提高破骨细胞的活性、分化及骨吸收能力。刘树铮[64]和张忠新等[65]的研究表明，低剂量射线照射可促进破骨细胞的分化与成熟。

从事放射性工作人员的健康体检项目不包括骨骼，所以低剂量电离辐射是否会对人体骨骼产生影响，仍需进一步的数据支持。

3 癌症发生

流行病学调查研究显示低剂量电离辐射与癌症的发生有密切关系。短时期(小于一天)内接受的剂量达到50～100 mSv,癌症的发生风险明显增高[66]。相关研究显示，核工业工作人员、放射性研究人员、航空飞行人员等相关人员的职业暴露可诱发癌症[67]。邹剑明[68]对广东阳江高本底地区居民癌症及其相关因素进行研究，结果显示，未发现高本底地区居民癌症死亡以及辐射相关的部位癌症死亡增加。相反，高本底辐射有刺激免疫功能增强的趋势。苏世标等[69]研究也显示小剂量长期连续照射可能会提高机体DNA氧化损伤修复能力。关于癌症的发生风险与低剂量照射的关系，美国国家科学院和国际放射防护委员会(ICRP)建议采用高剂量与癌症风险的线性非阈值(linear non-threshold)的数据关系进行外推的方法，见图1[6]。

剂量大于100 mSv时，流行病学可直接提供的研究数据(黑色实线)；剂量小于100 mSv时，进行线性非阈值延伸(黑色虚线)；保护不足(绿色虚线)或保护过度(红色虚线)。

4 总结与分析

经过大量的文献调研，笔者发现低剂量电离辐射能引起细胞的兴奋效应，增加机体的抵抗力，甚至提高机体的抗辐射能力[70]。临床上，研究人员对大量的长期接触低剂量电离辐射的工作人员的健康体检报告进行分析后，发现长期接受低剂量电离辐射可能对人体健康产生影响，如甲状腺结节增多、眼晶状体混浊率增加、白细胞和血小板数量减少、血细胞染色体畸变率和细胞微核率增加、肝功能异常等情况。部分研究者认为应充分考虑其他因素，如吸烟饮酒史、生活规律和年龄等，目前的数据不足以说明低剂量的电离辐射会直接对人体健康产生影响。但目前普遍的共识是从事放射性工作的人员在作业时，应加强辐射防护，要严格控制个人累积剂量。

归纳总结后，笔者发现实验室数据结论与健康体检分析的所得出的结论不能统一，分析体检报告时不同研究者所得出的结论也不尽相同，相似的流行病学调查所得结论却不相同。笔者认为有如下几点原因。

(1)剂量水平的差异。国际认定，剂量低于0.2 Gy、剂量率低于0.1 mGy/min的X和γ射线外照射剂量为低剂量。实验室在研究低剂量辐射时所用计量范围从1 cGy到几百cGy，甚至更高，这远高于放射工作者所接收到的放射剂量。南京市人均有效剂量为0.25 mSv/a[71]，莱芜市平均累积剂量为 0.74 mSv/a[72]，福建省人均年有效剂量为0.82 mSv/a[73]，2000年全国放射工作人员人均年有效剂量是(1.10 mSv)[74]。虽然同属于低剂量范围，但是实验室研究用到的剂量和临床上接触到的剂量却不在一个数量级上。笔者建议应对国际定义的低剂量标准再行细化，分成低剂量范围和超低剂量范围，但具体的划分界限仍需研究者们进一步讨论研究。

(2)时间定义上不同。实验室研究低剂量电离辐射时，定义“几天”或“几周”为长期，而对于放射性工作者其接触低剂量电离辐射长达数年至数十年。很明显，实验室和临床上所定义的“长期”是不同的概念，这可能是实验室数据和临床结论不统一的原因之一，研究者应注意甄别。

(3)数据的可靠性。研究者在分析从事放射工作者的健康体检报告时，往往忽略了其他因素如性别、年龄、工龄、病史、生活习惯、工种或者单位级别等，只是单纯与非放射性工作者的体检报告做比较，而且相关的报告没有提供从事放射工作人员的累积剂量的数据，所以导致不同研究者所得到的结论有所不同。在分析染色体畸变和细胞微核率时，对操作者有很高的技术要求，不当的操作会对结果产生很大的影响。在研究长期低剂量电离辐射时，研究者没有将个人累积剂量与体检指标联系起来，这可能与部分医疗机构个人剂量计佩戴率较低，个别医疗机构未发放个人剂量计给放射工作人员有关。而且许多放射性工作者防护意识淡薄，在进行介入手术时经常出现拒绝或忘记佩戴个人剂量计[75]。

目前的流行病学研究提供的信息并不能全面解答长期低剂量电离辐射对人体健康造成的影响，笔者建议应当整合高通量测序和生物学研究，借助大数据手段，让临床数据与实验室数据结合起来，以找到相关的生物分子调控机制。另一方面要建立健全放射工作者的个人剂量监测和健康体格检查档案和管理，规定放射工作人员在操作前必须佩带个人剂量仪或热释光计量片。为保证工作者的健康安全，单位要对没有达到国家防护标准的介入工作场所进行改造，操作者要提高技术水平，尽量减少操作时间，并严格限制超剂量工作。