结构法教学在苯巴比妥类药物分析课程中的应用

胡彬静,毛哲琳,郑辉

杭州师范大学材料与化学化工学院 (杭州 311121)

作为高等院校药学、制药工程以及其他相关专业的主干课程之一，药物分析是一门通过综合运用化学、生物学、物理化学等学科知识及技术，研究化学药物、天然药物、生化药物、中药以及其制剂的质量控制方法的学科。为保障药品的质量，药物分析在新药研发、药品生产与经营等过程中都承担着不容忽视的重要作用[1]。药学本科生具备药品全面质量控制观念、同时掌握药物分析研究的主要方法及技术至关重要[1-3]。

近年来，随着信息化进程的不断加快，人们获取信息的渠道、认知水平与数十年前不可同日而语。在新时代的背景下，传统的照本宣科式教学不再适用于大部分高校课程，教育教学的信息化与现代化成为改革主流方向[4]。因此，为培养具备扎实的药学专业知识素养、富有创新精神与探索精神的新时代药学人才，高等院校药物分析课程教学也需要与时俱进地进行改革，从而达到新时代发展目标。

1 药物分析教学过程中的困境

作为一门综合性的应用型学科，药物分析课程内容庞杂、知识点多而零碎，且多与分析化学、有机化学等其他课程知识相关联；不同种药物甚至同种药物之间较大的结构、分析方法差异都给药物分析的学习带来了困难，学生容易产生畏难情绪[5]。此外，国内通用的药物分析教材均在《中国药典》的基础上进行编写、修改。目前《中国药典》每五年修订再版一次，但药物分析教材却不能及时更新，部分教学内容存在滞后性这导致学生不能及时了解掌握新技术、新方法。

在传统的药物分析教学中，教师讲授占据着绝对的主导地位，在这种情况下，学生个体的存在感被弱化，其在课堂上只能被动地接受知识，在考试前通过死记硬背、临时抱佛脚也能获得尚可的分数。显然，这种传统教学方法的弊端极其明显，长此以往，灌输式教学定会导致课堂枯燥乏味、学生学习质量不高。缺乏师生互动的授课方式，学生易失去学习兴趣，更易产生畏难厌学情绪，使实际教学质量无法达到教学目标；学生对教师的讲授产生依赖性甚至逐渐失去学习自主性等[6]。

近年来，高校教师意识到新时代教学改革的必要性，其逐渐将多年教学经验、国际前沿教学方法融入日常教学中，取得了不错的成效。如浙江大学的药物分析教学团队，针对药物分析课程的不同教学阶段，分别采取传统课堂教学、以问题为基础的学习(Problem-based learning，PBL)和教师课堂授课相结合以及专题讲座三种方式，并带领学生开展了社会调查、文献综述与论文撰写等系列个性化学习活动，这样的方式使学生在掌握药物分析课程基本内容之余，还提高了学生的团队协作、语言组织、创新思维等多项能力[7]。

2 结构法的提出与实施

2.1 结构法的提出

为提高药学本科生药物分析课程的学习效率，本教研组在多年的药物分析教学实践中，总结出一种新颖的教学方法——结构法。结构法立足于药物分子的化学结构，由药物分子的特征官能团推测出药物可能的物理、化学性质以及合成方法，再将药物可能性质与药物鉴别、检查、含量测定的分析方法联系起来，最后将推测得到的分析方法，通过教科书、《中国药典》返验其正确性。基于此种教学方法，教师在教学中能够有效避免对部分基础知识的重复教学，提高了教学效率；学生可掌握教科书基本脉络，化繁为简，培养了其的逻辑思维、自主学习等能力。学生在较为轻松地掌握药物分析知识的同时，还能复习学过的有机化学、分析化学、波谱分析等专业基础课程知识，最终实现知识的融会贯通。

2.2 结构法的基本内容

笔者以巴比妥类药物的质量控制方法的学习为例，对结构法的基本内容做一个详细的阐述。首先，学生在学习一类新药的质量控制方法之前，需要掌握该类药物基本化学结构，了解这类药物的共同性质及其通用分析方法。对于巴比妥类药物，其母核可分为共同的环状二酰脲以及5位碳上的取代基两部分，如图1所示。根据R1，R2两个取代基的不同，其可衍生出多种药理性质不同的巴比妥类药物，如表1所示。

图1 巴比妥类药物的基本结构

表1 常见巴比妥类药物的化学结构

通过观察巴比妥类药物的母核可知，1,3-二酰亚胺结构单元的存在暗示着该分子会发生酮式-烯醇式互变异构。由此，学生可以推测巴比妥类药物具有弱酸性，其可与氢氧化钠等强碱反应生成盐，如图2所示。除此之外，烯醇式的巴比妥类药物由于氧原子上孤对电子的存在，其可能在适当pH环境下与一些重金属离子，如Co2+、Cu2+发生配位，从而生成沉淀。再则，由于烯醇式结构的巴比妥分子的α位氢较为活泼，其可能还会与某些醛类化合物发生缩合反应。

在对巴比妥类药物的基本结构与可能具有的共同性质有大概的了解之后，学生需要将这些推理得到的共性记录下来，再分别写出各性质对应的可能分析方法。根据不同巴比妥类药物之间侧链取代基结构的不同，学生通过类似途径，可推测出各种巴比妥类药物可能的特殊性质以及特征分析方法，笔者现以苯巴比妥的结构法教学应用过程为例详细阐述。

图2 巴比妥类药物与NaOH反应

观察苯巴比妥分子的结构，其与巴比妥类药物母核唯一差别在于5号碳上的取代基，一个为乙基、一个为苯基。因此，前述巴比妥类药物的共性也同样存在于苯巴比妥中，其特殊性质则主要与苯基相关。苯巴比妥的鉴别方法，不仅可以采用上述重金属离子沉淀法、与醛的缩合反应，还可以利用苯巴比妥独有的苯基的性质。例如，苯基可以与硝酸钾及硫酸共热发生硝化反应生成有色硝基化合物，还可以与硫酸-亚硝酸钠反应生成有色化合物，这两种专属鉴别方法均可以将苯巴比妥与其他巴比妥药物区分开来。学生还可利用波谱分析的知识来鉴别苯巴比妥，苯基的存在会使药物分子的红外光谱图、紫外光谱中的最大吸收波长发生较大的改变。

药物质量控制中有关物质与检查项，通常源于药物合成或运输、贮存过程中，由于药物自身性质的不稳定、外界条件的变化等引起的杂质。因此，在学习过程中，学生需要具有一定的推测药物分子可能合成路线及其可能发生结构变化的能力，再利用杂质与药物分子的性质差异选择合适的方法测定杂质含量。

药物分子的含量测定方法主要可分为容量分析法、仪器分析法两大类。容量分析法通常选用反应计量准确且反应较为彻底的方法作为基础，在上述苯巴比妥的性质中，已知苯巴比妥在适当pH的溶液中与重金属溶液反应生成沉淀，由于重金属离子的配位过程计量较为准确，因此学生可以通过该方法来定量分析苯巴比妥。此外，由于其弱酸性，苯巴比妥在水-乙醇混合溶液或非水溶液中，还可用碱标准液滴定来测定其含量。而仪器分析法中的紫外吸收光谱，高效液相色谱等方法均可用于定量、定性分析苯巴比妥，并且操作相对简单，具有较高的准确性。

学生在利用结构法对一类药物进行演绎后，教师还需要将推理得到的一系列药物性质以及分析方法与《中国药典》、教科书的相关内容进行校对、查漏补缺。最后，教师可以用直观明了的示意图对该类药物的性质、分析方法做一个归纳总结(图3)。归纳总结的过程有助于学生加深对结构法的认识，即药物分子与其性质、分析方法的对应关系，也有利于学生对药物分析知识点的巩固。

图3 苯巴比妥的结构法总结示意图

2.3 结构法教学模式的实施

在多年的本科教学实践中，笔者在基于结构法的药物分析课程教学设计方面积累了一定的经验。目前，药物分析课程本科教材采用杭太俊主编的《药物分析》(第8版)[8]。在实际教学过程中，本教研组将结构法与新兴的几种教学方法结合起来，创造出了1+1>2的教学效果。如PBL学习模式[9]、案例教学法[10]、研究性教学[11]等。

由此，药物分析的教学可划分为4个阶段：第一阶段为药物分析基础知识的教学(第一章至第五章)，该阶段仍以传统的教师讲授为主，结合现代多媒体技术手段，使学生明确把握药物分析的基本流程与基础知识，教师在讲授过程中逐渐融入结构法的概念，让学生在后续的学习中始终有清晰的逻辑指导；第二阶段是结构法教学的应用示例(第六章)，在这一阶段，教师选取代表药物为学生演示结构法的具体内容，强化学生对该方法的理解；第三阶段为基于“学生试讲法”的典型药物质量控制的学习[2](第七至十七章)。首先，教师对学生进行分组，每个小组认领一个章节的内容，按照教学大纲要求，在自主学习课本知识、查阅文献资料、小组内部讨论的基础上，小组成员课前需制作教学PPT、备课，以便在课堂上讲述该章节。在第三阶段的实施过程中，教师起到引导与统筹作用，一方面鼓励学生课堂上提出问题并进行讨论，另一方面及时处理学生讲课过程中出现的意外情况，最终对讲课小组做出合理评价；最后一个阶段为药物分析在制剂、中药、生化制剂方面的应用以及药物分析新方法概论的讲授，仍由药学工作经验丰富的教师承担。

3 结语

与其他传统教学方法相比，结构法更具有逻辑性，此法从药物分子结构这个本质出发，使原本繁杂且难以记忆的知识点与结构特征联系起来。因此，结构法不仅适用于药物分析的教学，还适用于有机化学、波谱分析等以化合物结构为基础的学科。笔者在药物分析教学中，将推行结构法教学的班级与使用传统教学方法的班级进行对比，发现实施结构教学法班级的学生期末考试平均成绩有所提升，其学习积极性与主动性更佳，学生自主探究问题、解决问题的能力得到提高，这无疑对其今后的学习工作都大有裨益。