药物信息数据库在药物化学教学中的应用

贺依依，欧阳勤，肖卿，倪平

陆军军医大学药学与检验医学系 (重庆 400038)

药物化学是一门发现与发明新药、研究化学药物的合成、阐明药物的化学性质、研究药物分子与机体细胞(生物大分子)之间相互作用规律的综合性学科。随着计算机技术和药物化学学科的发展，国内外研究者建立了众多的药物信息数据库，其中，PDB蛋白质结构数据库(Protein Data Bank)是国际权威的生物大分子数据库之一。由于药物化学这门学科的教学难点在于药物种类繁多、结构多样、理化性质各异，教师可通过PDB数据库检索，查找相关晶体结构数据，进而引导学生思考，有助于学生对相关知识的理解[2]。DrugBank数据库整合了生物信息学和化学信息学资源，并提供详细的药物数据与药物靶标信息及其机制的全面分子信息，包括药物化学、药理学、药代动力学、ADME及其相互作用信息。教师将DrugBank数据库应用到药物化学教学中，可为学生提供一个获取药物信息的专业平台。

1 药物化学教学中常用的药物信息数据库

1.1 PDB数据库

PDB是目前最主要的收集生物大分子包括核酸、糖类、蛋白质与核酸复合物三维结构的数据库，其主要通过X射线单晶衍射、核磁共振、电子显微镜等实验手段来确定蛋白质、多糖、核酸、病毒等生物大分子的三维结构。这些立体的三维结构信息主要通过X-射线晶体衍射以及核磁共振等技术获得，在当前的生物医学、农业科学等领域都发挥着重要作用。其中，PDB数据库生物分子主要是由结构摘要、3D浏览、注释、序列等7个部分的结构信息构成。在生物基本信息的构成中，PDB数据库发挥出生物大分子结构信息的整体优势作用，并在药物化学教学中起到良好的教学带动效应。

1.2 DrugBank数据库

DrugBank数据库全面整合药物的相关化学结构、药理作用、作用蛋白靶点、生理通路等信息，通过对DrugBank数据库的中心管理，可以形成与PDB蛋白三维数据结构以及KEGG生理通路数据库的相关联合应用，教师在具体教学中发挥出其相应的优势。在药物化学教学过程中，DrugBank数据库包含药物临床研究的药效、靶点等信息，可帮助学生全面学习药物的理化性质、合成方法、适应症状等知识，并能让学生通过查阅数据库，对类似结构骨架化合物的研究发展有更深层次的了解。

1.3 Scifinder和ChEMBL数据库

PDB数据库和DrugBank数据库，教师均可通过网络直接查阅等方式，为药物化学的教学提供相应的帮助。除此之外，Scifinder和ChEMBL等数据库，在药物化学教学中也被广泛地使用。Scifinder是美国化学学会(ACS)旗下化学文摘服务社CAS所出版的在线版数据库，使用者除可查询每日更新的CA数据，该数据库还可以为读者提供以图形结构式检索的方法。它是全世界最大、最全面的化学和科学信息数据库。ChEMBL数据库是欧洲生物信息研究所(European Bioinformatics Institute，EBI)开发的一个在线免费数据库，它通过从大量文献中收集各种靶点及化合物的生物活性数据，为药物化学家们提供了一个非常便利的查询靶点或化合物的生物活性数据的平台。

2 药物信息数据库在药物化学教学中的应用

2.1 PDB数据库在药物化学教学中的应用

通过对PDB数据库的相关知识掌握，结合药物化学教学的需要，教师可采取现代化的教学手段，构建以学生为中心，发展自主创新的教学模式，这对于提升整个药物化学教学效果都将有很大的实践意义[3]。一是查找蛋白质三维结构数据。在PDB数据库可以在线预览的情况下，教师可以有效地将目标蛋白质分子的三维数据进行下载，通过可视化软件，结合RasMol技术软件的运用形成具体数据的下载。例如，在脱氧红血蛋白的数据处理中，下载1A3N四个亚基的氨基酸序列，让学生在课程教学中对人的脱氧红血蛋白构建形成直观的认知体系。同时，在下载这四个序列的三维结构文件中，教师通过保存到本地文件的方式，采用RasMol的技术软件打开进行阅览，从而加深学生对脱氧红血蛋白分子的结构认识。在教学过程中，形成相应的立体化直观教学方式，结合蛋白质分子结构信息与课件教学的方式，能帮助学生有效地掌握对整个知识的应用。二是构建微观教学的运用方式。在药物化学知识点教学过程中，教师通过PDB数据库的查询，可以将蛋白质结构通过图片形式直观展示，同时还能加深学生的微观感受。例如，在具体教学过程中，笔者通过PDB数据库将人血管紧张素转化酶抑制剂(Captopril)与ACE相互作用(PDB ID:2X8Z)的晶体数据通过图片形式展示出来(图1)，ACE是一种锌蛋白酶，图中直观地向学生展示了卡托普利中的巯基与Zn[2+]结合，抑制RAAS(肾素-血管紧张素-醛固酮)系统的血管紧张素转换酶活性，阻止血管紧张素Ⅰ转换为血管紧张素Ⅱ[4]，同时抑制醛固酮分泌，减少水钠潴留，从而达到降压、改善充血性心力衰竭患者的心脏功能等作用。这样的教学方式既能让学生掌握药物分子化学结构式，还可以使其直观地理解药物在人体内的具体作用机制，更加有利于学生在课堂上掌握好相关知识。三是全面理解蛋白质的基本结构。PDB数据库的融合，可以将蛋白质结构数据直接传授给学生。例如，在药物化学教学过程中，教师可以将蛋白质残基序列单独列出，并让学生在立体结构中寻找出相应的信息，教师通过对比教学，与蛋白质的二级结构特征进行对比，让学生在抽象概念与直观感受之间进行沟通，PDB数据库将二级结构组成的蛋白质相关数据如a-螺旋等功能、性质有效地联系起来，可全面提高学生对知识点的学习兴趣，从而起到更好的教学效果。

图1 Captopril与ACE相互作用(PDB ID:2X8Z)

2.2 DrugBank数据库在药物化学教学中的应用

在学习糖尿病类药物的课程中，教师可以创新教学模式，让学生自己在DrugBank数据库中查找葡萄糖苷霉抑制剂与DPPIV抑制剂的临床应用等知识点，结合DrugBank数据库提供的详细搜索界面，让学生分组对这些知识点进行分析、讨论，再对相似小分子靶点进行检索，了解药物所属药品分类信息，从而使学生掌握这一类药物的对接与筛选等知识，这种教学模式可充分调动学生的积极性，为教学提供良好的帮助。另外可突出对靶点信息的教学应用。在药物化学教学中，DrugBank数据库可以提供详细的靶点信息，例如，在小檗碱(Berberine)教学过程中，教师可以结合DrugBank数据库的使用，点击enter出现该药物的所有信息。其中，小檗碱(Berberine)的靶点有两个，同时对应于药物的名字，也就是DrugBank ID号，其属于的类型是小分子类药物，一共有两种即小分子类和生物制剂类。然后点击target，可以看到其靶点为QacR和BIRC5两个靶点信息，在右上角为details的链接，点击进去可以看到靶点详细的信息。因此，学生可以通过具体操作来掌握药物的理化性质，如药物的吸收、分布、蛋白结合、代谢、半衰期、毒性、通路等，这对于提升整个教学效果有很大的帮助。

2.3 SciFinder数据库在药物化学教学中的应用

SciFinder数据库对八千万多种的化学物质进行了记录和CAS注册[5]，它涵盖的学科包括应用化学、化学工程、普通化学、物理、生物学、生命科学、医学、聚合体学、材料学、地质学、食品科学和农学等。它有多种先进的检索方式，比如化学结构式和化学反应式检索等，这些功能是CA光盘中所没有的。它还可以通过Chemport链接到全文资料库并进行引文链接(从1997年开始)。其强大的检索和服务功能，可以让使用者了解到最新的科研动态，确认最佳的资源投入和研究方向；加快了药物化学相关科学研究进程，并让使用者在使用过程中得到了很多启示和创意。例如，很多反应通过直接检索反应式可能查不到，使用者可以考虑将产品输入后，挑选匹配度较大的化合物，进行结构检索；或者可以进行单个化合物的检索，也可以进行化学方程式检索，还有CAS number的检索，和关键词检索等。因此，在药物化学的教学过程中，学生可以采取直接网络搜索的方式，来查询想要学习的化学物质的性质和合成方法等相关知识，为药物化学的深入研究提供良好帮助。

2.4 ChEMBL数据库在药物化学教学中的应用

通过ChEMBL数据库，使用者可以快速查询到某个靶点目前已经报道的化合物及其活性信息[6]，也可以查询某个化合物在哪些靶点做生物活性测试及测试数据。在药物化学教学中，教师可以快速获取准确的化合物及其生物学数据，为学生提供详细的靶点查询平台，在学生掌握相关的药物化学知识尤其是在化合物活性数据研究方面，形成良好的数据支撑，可更好地为药物化学教学提供相应的数据，确保研究的及时性、准确性。

3 药物信息数据库与药物化学教学的融合

药物信息数据库有助于培养学生在药物化学学习过程中的综合药学素质，学生可借助现有药物信息数据库收集药物化学相关文献和知识，分析解决实践中的具体问题。例如，在基础生物化学课程的相关教学中，收集蛋白质分子的结构数据，笔者通过对这些信息的全面掌握，对蛋白质分子的立体式结构形成在线预览与保存运行方式，并结合蛋白质分子的名称、分类、样品来源等内容，形成与药物教学的融合。同时，笔者结合蛋白质序列以及结构领域中的相关注释，包括提交历史等信息，形成完整的结构信息整合。教师可通过PDB专业软件将药物- 生物大分子复合物的晶体结构以图片的形式展现出来，以加深学生们对相关知识的理解和掌握。

在DrugBank数据库的教学过程中[7]，教师可以将药物分子包括生物技术药物的整体结构与药理数据进行药物靶点的蛋白序列。在具体教学过程中，教师可将药物间相互作用等信息通过DrugBank数据库来进行详细分析，来帮助学生学习药物间的相互作用和比较药物相似性等[8]。

在具体教学的过程中，教师可将PDB、Drugbank、Scifind-er、ChEMBL等数据库信息融合起来，改变教学形式，增强学生的主体创新性[9]。例如，教师可以将学生分成不同小组，借助PDB、Drugbank、Scifind-er、ChEMBL等数据库查找出相关的内容，在课堂上进行小组交流讨论，分析药物合成的线路，学生在教师的指导下设计出相应的合成路线。学生可以根据自己的体会来理解药物的研究过程，这既可以培养其独立思考的能力，还可以对药物化学中的重点知识进行全面讨论和理解，从而进一步优化教学课程体系，增强知识结构的系统性。

4 结语

PDB、Drugbank、Scifind-er、ChEMBL等数据库信息的融合，结合药物大数据背景下的药物化学教学改革，注重数据库的综合功能，在具体教学中教师改变传统的教学模式，发挥数据库的作用，侧重对学生思维能力、研究能力的培养，充分调动学生的积极性，形成良性的师生互动教学，这对增强教学效果具有重大意义。