抗血管内皮生长因子治疗糖尿病性黄斑水肿的效果观察

吴定勇

(江西省上饶爱尔眼科医院 眼底病科, 江西 上饶, 334000)

糖尿病患者长期处于高血糖状态，组织、神经和血管微循环的变化将导致视觉功能障碍的发生。约30%的糖尿病患者合并有糖尿病视网膜病变，其中糖尿病性黄斑水肿(DME)是导致患者视力损害的常见原因[1-2]。DME的确切发病机制目前尚未阐明，相关研究[3]显示，由高血糖和一系列炎症过程引起的血管内皮生长因子(VEGF)水平上调可导致视网膜组织的损伤。VEGF和各种炎性细胞因子之间的复杂的相互作用被认为在糖尿病视网膜病变和DME的发展中起重要作用。VEGF会影响视网膜血管内皮细胞的正常连接，损害血-视网膜屏障，并引起黄斑积液，因此VEGF抑制剂可被用作DME的治疗药物[4]。本研究观察了抗VEGF治疗DME的效果和对血清一氧化氮合酶(NOS)、VEGF、白细胞介素-6(IL-6)及鼻侧睫状后动脉血流动力学参数的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月—2019年1月在本院治疗的DME患者98例(122眼)作为研究对象，其中男56例(70眼)，女42例(52眼)，年龄40～70岁，平均(58.80±9.22)岁，糖尿病病程6～22年，平均(13.30±3.10)年。纳入标准: ① 符合《眼科学》中的DME诊断标准，且经眼底荧光素血管造影(FFA)、光学相干断层扫描(OCT)等检查确诊者; ② 在本院接受抗VEGF治疗者; ③ 入院前未接受过相关治疗者; ④ 患者及家属对本研究知情同意。排除标准: ① 有白内障、青光眼等其他眼部疾病者; ② 有玻璃体切除史者; ③ 合并恶性肿瘤、免疫系统疾病等严重基础性疾病患者。

1.2 方法

所有患者在术前1个月内接受黄斑频域OCT检查，由同一医师评估视网膜外丛状层的连续性，并计数外丛状层的连续性。常规检查患者视力、眼压和眼底情况，于患者颞下距角膜缘3.5 mm处进针，注射0.05 mL雷珠单抗，每个月注射1次，连续治疗3次。治疗结束后6个月，再次进行黄斑频域OCT检查，并常规进行视力、眼压和眼底检查。

1.3 观察指标

① 黄斑中心凹视网膜厚度[5]: 治疗前后，在暗室条件下使用TOPCON生产的3D-OCT仪器检测患者的黄斑中心凹视网膜厚度。扫描时，患者注视镜片中的注视点，以中央凹为中心水平扫描，扫描直径为6 mm, 使用光学相干断层扫描软件分析结果，获取黄斑地形图和黄斑中心区域。测量1 mm直径区域的平均视网膜厚度，中央凹厚度为手动测量。OCT检查确定黄斑水肿的标准为黄斑区神经上皮层增厚，黄斑的中央凹形式消失。② 治疗效果: 治疗后6个月，经OCT检查，黄斑中心凹视网膜厚度较治疗前降低≥50 μm为治疗敏感，黄斑中心凹视网膜厚度降低<50 μm或增加为治疗不敏感。③ 鼻侧睫状后动脉血流动力学参数[6]: 治疗前后，嘱患者取仰卧位，轻轻闭合眼睛，涂藕合剂，探头不加压，采用彩色多普勒超声在眼睑扫描眼球。球后3～5 mm视神经暗区两侧可检测到睫状后动脉，观察收缩期血流峰值速度(PSV)、舒张末期血流速度(EDV)。④ 血清NOS、VEGF、IL-6水平: 治疗前后分别采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测患者血清NOS、VEGF、IL-6水平[7-8], ELISA试剂盒购自南京建成生物工程研究所。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 治疗效果

治疗后, 56例(72眼)患者治疗敏感(纳入敏感组), 42例(50眼)患者治疗不敏感(纳入对照组)。2组性别、年龄、糖尿病病程比较，差异无统计学意义(P>0.05), 见表1。

表1 2组患者一般资料比较

2.2 视网膜外丛状层连续性中断情况比较

敏感组视网膜外丛状层连续性中断率为9.72%(7/72), 低于对照组的72.00%(36/50), 差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 治疗前后黄斑中心凹视网膜厚度比较

治疗后, 2组黄斑中心凹视网膜厚度均小于治疗前，且敏感组黄斑中心凹视网膜厚度小于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表2。

表2 2组治疗前后黄斑中心凹视网膜厚度比较 μm

2.4 治疗前后鼻侧睫状后动脉血流动力学参数比较

治疗后, 2组PSV、EDV均高于治疗前，且敏感组PSV、EDV高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表3。

2.5 治疗前后血清NOS、VEGF和IL-6水平比较

治疗后, 2组NOS水平高于治疗前, VEGF、IL-6水平低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05); 治疗后，敏感组NOS水平高于对照组, VEGF、IL-6水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 见表4。

3 讨 论

DME的具体发病机制尚未阐明，目前临床公认DME是由VEGF介导的血-视网膜屏障的破坏而引发。抗VEGF治疗是DME的首选治疗方法，但有些患者对雷珠单抗不敏感，使用后在短时间内还会存在黄斑水肿，而且抗VEGF治疗需一直反复进行，加重了患者的身心痛苦和经济负担，此外还会引起眼内炎、葡萄膜炎和外伤性白内障等并发症[9]。以往研究[10]发现，黄斑中心凹的厚度或黄斑中央凹水肿的大小与视力预后无关，因此临床不能仅根据视网膜厚度和视网膜状况对患者预后视力进行评估。本研究显示，敏感组的视网膜外丛状层连续性中断率显著低于对照组，表明视网膜外丛状层的连续性可在一定程度上预测视力预后。因此，视网膜神经丛的连续性可作为预测抗VEGF治疗效果的指标，由此筛选出对抗VEGF治疗不太敏感的人群，避免患者的经济损失和医疗资源的浪费。

表3 2组治疗前后鼻侧睫状后动脉血流动力学参数比较 cm/s

n为眼数。PSV: 收缩期血流峰值速度; EDV: 舒张末期血流速度。与治疗前比较, *P<0.05; 与对照组比较, #P<0.05。

表4 2组治疗前后血清NOS、VEGF和IL-6水平比较

黄斑中心凹视网膜厚度与组织代谢密切相关，黄斑是眼底代谢最丰富的区域，中央凹是锥体浓度最高的区域，因此黄斑中心凹区域的脉络膜最厚[11]。随着病情的恶化，脉络膜厚度减小，脉络膜血流量和灌注压力的降低可导致脉络膜变薄。由此提示, DME的发病机制可能是视网膜循环的变化导致视网膜厚度增加。本研究中，敏感组治疗后的黄斑中心凹视网膜厚度显著小于对照组。分析原因，敏感组患者对抗VEGF治疗敏感，而抗VEGF药物可以降低VEGF在眼内的浓度，改善视网膜血管收缩情况，抑制新生血管生成，从而减小黄斑中心凹视网膜厚度。

NOS是一氧化氮(NO)合成过程中的一种关键酶，能够使血管舒张，避免血管平滑肌细胞进行不正常的迁移，改善眼底血液循环，对血管内皮细胞有很好的保护作用[12]。IL-6是一种多功能炎性细胞因子，可影响各种细胞的生长和分化或基因表达。姬明利等[13]认为，IL-6水平与DME严重程度具有一定关系。VEGF可特异性作用于血管内皮细胞上的VEGF受体，影响视网膜微血管，使其通透性发生改变，导致视网膜出血与水肿等[14]。本研究结果显示，治疗后，敏感组的NOS水平高于对照组，而VEGF、IL-6水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。分析原因，抗VEGF治疗可维持患者视网膜中的正常血液循环，改善缺血情况，减少VEGF受体的产生，并使外部血液及能量到达络脉，促进血液循环，有效抑制炎症细胞的生成，降低血管内皮通透性，从而抑制血清IL-6的产生。抗VEGF治疗还可促进患者血管舒张，使血管壁免受白细胞和血小板的侵害，减少血管平滑肌细胞的生长与迁移，改善血清NOS活性。

脉络膜位于视网膜和巩膜之间，富含血管和色素细胞，其主要功能是为视网膜外层和玻璃体提供营养。本研究结果显示，敏感组治疗后的PSV、EDV均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。相关研究[15-16]表明，血流量的变化对视网膜光感受器有很大影响，而视网膜血管屏障损伤和血流动力学变化是糖尿病视网膜病变的主要原因。本研究发现，抗VEGF治疗除对视网膜与鼻侧睫状后动脉血流动力学参数有明显作用外，还会影响机体炎症反应过程，这一结论可为DME的临床用药提供指导依据。但本研究样本数较少，实验结果可能存在偏倚，今后还需加大样本量开展更深入的研究。

综上所述，抗VEGF治疗DME有一定效果，治疗敏感者的黄斑中心凹视网膜厚度、鼻侧睫状后动脉血流动力学参数和血清NOS、VEGF及IL-6水平明显优于治疗不敏感者。