中药联合TACE治疗原发性肝癌疗效的系统评价

何正阳 商斌仪 佘为民 卓蕴慧

目前对于肝癌的治疗仍然以局部手术切除肝脏为主，但有些患者由于全身情况、肿瘤位置、肿瘤大小等多种因素而不能手术治疗。有研究指出，肝癌手术切除后3年的复发率可达40%～50%[1]。对于肝癌术后的残留肿瘤，或是无法手术的患者，肝动脉栓塞(TACE)是重要的治疗方法，TACE可栓塞肝动脉，使局部肝肿瘤组织缺血坏死，从而达到治疗肝癌和肝癌术后防复发的效果。中药在化瘀消瘤的同时，可益气扶正，提高机体的抗肿瘤能力，并减轻TACE产生的不良反应，提高生活质量，对提高肝癌的总体疗效具有重要的作用[2，3]。

本研究采用meta分析的方法，系统评价中药联合TACE治疗原发性肝癌的疗效，为中西医结合治疗模式的临床应用提供循证医学证据。

资料与方法

一、文献检索

计算机检索中文数据库(知网、万方、维普、CBM数据库)以及英文数据库(PubMed、Embase、Cochrane Library)2010年1月至2020年4月公开发表的关于中药联合TACE治疗原发性肝癌的临床试验。中文检索策略以肝肿瘤、肝癌、肝细胞癌、中西医结合、随机对照试验、随机分配、随机等为检索词，以主题词结合自由词进行检索。英文检索策略以Liver Neoplasms、Traditional Chinese Medicine、Randomized Controlled Trial等为检索词，以主题词结合自由词进行检索。同时辅以手工检索，排除不合格的文献，并标明原因。

二、纳入标准

①研究类型：所有临床关于中药联合TACE治疗原发性肝癌的随机对照试验；②研究对象：所有文献中入组患者的基线资料，包括性别、年龄、病程等差异均无统计学意义；③肝癌的诊断有病理检查支持或者明确的诊断标准：《原发性肝癌诊疗规范》[3]、《临床诊疗指南·肿瘤分册》[4]、《原发性肝癌诊断标准》[5]、《中药新药临床研究指导原则》[6]、《肿瘤内科治疗学》[7]；④干预措施：干预组以中药联合TACE为主，对照组以TACE为主；⑤有明确的疗效评价指标，即符合下面一个或多个指标的文献：实体瘤评价、生存时间、生存质量KPS评分、中医症状积分、淋巴细胞亚群。

三、排除标准

①文献的信息量少、数据不可用；②重复报告的文献，并且文献年限早于2010年；③干预措施繁多，并且西医治疗不是采用TACE；④综述、系统评价、评论等；⑤动物实验；⑥研究所纳入患者伴有其他部位肿瘤等其他并发症；⑦干预组与对照组均采用中医药相关的治疗；⑧研究未采用随机分组，随机方法明显错误者；⑨单臂和多臂试验等。

四、数据提取

根据检索词汇通过知网、万方、维普、CBM、PubMed、Cochrane Library、EMbase等数据库检索出全部相关文献，由2名研究者阅读文献标题与摘要信息，由此初步排除与本研究不相符的文献，并删除重复文献。然后进一步仔细阅读，注重文献类型、干预措施及结局指标等信息以便再次排除不相符合的文献，最后通读全文，提取并记录与本研究相关的试验数据。提取内容包括：文献的第一作者、年份、样本量、干预措施、疗程、诊断标准、结局指标。

五、文献质量评价

根据循证医学Cochrane系统评估偏倚和试验的方法学质量。该系统关注试验内部的有效性及评估不同阶段可能发生的偏倚风险。该系统分为六个部分：①随机分配方法；②分配方案隐蔽；③是否采用盲法；④结果数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。每一个部分分别用“Low”(低偏倚)、“High” (高偏倚)和“Unclear”(偏倚情况不清楚)。所有的评价均有两位独立研究者进行，如遇到任何争议则与第三者协商或讨论来解决。

六、统计学方法

采用ReviewManger 5.3软件生成森林图和绘制漏斗图进行m分析。二分类变量资料采用风险比(relative risk)、连续变量资料选择标准化均数差(standardized mean difference, SMD)来展现。所有效应量均以95%可信区间(confidence intervals，CI)表示，以P<0.05表示差异有统计学意义；并且异质性检验按α=0.1的检验水准，同时采用对I2学异质性进行定量分析，其显著性水平设定为50%。若P≥0.1，I2<50%表示多项同类型试验研究之间具有同质性，选择固定效应模型进行系统分析；若P<0.10，I2≥50%，表示多项同类型试验研究之间具有异质性，选择随机效应模型进行系统分析。

结 果

一、文献检索结果

数据库初步检索相关文献1 222篇。运用EndNote去除重复及剔除2010年以前的文献后，获得742篇文献。通过进一步对文献题目与摘要的评判，共得到文献44篇，阅读全文发现：文献无法获取11篇，干预措施繁多2篇，无明确给出诊断或诊断标准1篇，无可用数据1篇，结局指标不一致2篇，最终纳入27篇文献，1篇为英文文献，26篇为中文文献。

二、纳入文献的基本特征

纳入的27篇文献共计2 171例原发性肝癌患者，其中干预组1 081例，对照组1 090例，在干预组中均采用中药联合TACE治疗，在对照组中均采用TACE疗法。见表1。

三、纳入文献的质量评估

对纳入文献的质量方法学评估，有7篇文献达到5分，质量较高，其余的文献均达到4分，具有中度偏倚风险。6篇采用随机数字法，其余文献均采用随机分组法，而且均未提及分配隐藏的实施；所有研究均未提及盲法的实施，考虑到TACE疗法并非药物治疗，因此，盲法的实施存在一定的困难。所有的研究结局指标无选择性报道，所有研究无其他偏倚。见图1。

四、meta分析结果

(一)中药联合TACE对治疗原发性肝癌患者近期疗效的影响 纳入分析以疏肝、扶正、化瘀为主的三组中药方之间的差异。以疏肝为主中药方的研究纳入6项[8-9,12,15,28,33]；以扶正为主中药方的研究纳入6项[17,18,25,27,32,34]；以化瘀为主中药方的研究纳入6项[10-11,13-14,16,31]。结果显示，三个组别内均具有同质性(P>0.1，I2<50%)，并且三个组别之间也具有同质性(P>0.1，I2<50%)，选择固定效应合并效应量RR；三组组内的中药联合TACE治疗原发性肝癌近期疗效均明显优于单纯TACE疗法，且差异有统计学意义(P<0.01)；三组组间疗效也存在差异性(Z=6.30，P<0.01)，疏肝组效应量为1.31，扶正组效应量为1.36，化瘀组效应量为1.51，意味着以疏肝、扶正、化瘀联合TACE治疗均可提高原发性肝癌的近期临床疗效，其中以化瘀联合治疗疗效最佳。见图2。通过绘制漏斗图考察本次研究是否存在发表偏倚，漏斗图的点代表纳入文献的研究，可见两边基本对称，但并不排除发表偏倚的存在。见图3。

表1 纳入研究基本特征

图1 研究文献方法学质量评估示意图

图2 不同治则中药方实体瘤疗效评价的meta分析森林图

图3 中西医结合治疗原发性肝癌临床疗效实体瘤疗效评价的漏斗图

(二)中药联合TACE对治疗原发性肝癌患者生存时间的影响 亚组1(半年生存期)中，联合中药治疗原发性肝癌中有3项研究[8,28,33]以疏肝为治疗原则、有3项研究[21-22,25]以扶正为治疗原则、有2项研究[14,16]以化瘀为治疗原则。疏肝组完全无异质，采用固定效应合并效应量；扶正组和化瘀组组内均存在异质性，采用随机效应进行meta分析。meta分析结果显示：疏肝组：RR=1.07，95%CI[0.97，1.18]，Z=1.39，P=0.16；扶正组：RR=0.99，95%CI[0.60，1.63]，Z=0.05，P=0.96；化瘀组：RR=1.32，95%CI[0.96，1.82]，Z=1.71，P=0.09。三组组内比较差异均无统计学意义，提示疏肝、扶正、化瘀类中药联合TACE治疗原发性肝癌半年生存期与单纯TACE疗法无差异。结果见图4。

亚组2(1年生存期)中，联合中药治疗原发性肝癌中有2项研究[28,33]以疏肝为治疗原则、有6项研究[17,20-23,25,34]以扶正为治疗原则、有3项研究[13,14,16]以化瘀为治疗原则。基于以上的三组分析，三个组别内均不存在异质性，均采用固定效应合并效应量RR，而三个组别之间的异质性极强，达到了中度异质(I2=62%,P<0.1)，意味着不同中药的治疗原则的选择在很大程度上会影响meta分析结果。其中疏肝组与扶正组组内比较差异均无统计学意义(疏肝组：Z=1.16，P=0.25；扶正组：Z=1.33，P=0.18)，意味着以疏肝、扶正为治疗原则中药联合TACE治疗原发性肝癌1年生存期与单纯TACE无差异。但是化瘀组组内比较有显著性差异(RR=1.75，95%CI：1.45～2.11，Z=5.87，P<0.01)，提示化瘀类中药联合TACE治疗原发性肝癌1年生存期高于单纯TACE疗法。见图5。

亚组3(2年生存期)中，联合中药治疗原发性肝癌中有2项研究[28,33]以疏肝为治疗原则、有4项研究[21,23,25,34]以扶正为治疗原则、有2项研究[14,16]以化瘀为治疗原则。基于以上的三组分析，三个组别内均不存在异质性，均采用固定效应合并效应量RR，而三个组别之间亦不存在异质性(I2=20%,P>0.1)，意味着不同中药的治疗原则的选择对meta分析结果影响较小。其中疏肝组内比较差异无统计学意义(Z=1.26，P=0.20)，意味着以疏肝为治疗原则中药联合TACE治疗原发性肝癌的2年生存期与单纯TACE无差异。但扶正、化瘀组组内比较有显著性差异(扶正组：Z=3.78，P=0.000 2；化瘀组Z=4.21，P<0.01)，提示扶正、化瘀类中药联合TACE治疗原发性肝癌2年生存期高于单纯TACE疗法，且化瘀类更显著(P值更小)。见图6。

(三)中药联合TACE对治疗原发性肝癌患者生存质量KPS评分的影响 27篇文献中共纳入8篇[8-9,12,15,27-28,30-31]RCT文献，共计583例患者。各研究间具有统计学异质性(P<0.01，I2=95%>50%)，选用随机效应模式的meta分析。meta分析结果显示：SMD=1.49，95%CI[0.65，2.33]，Z=3.47，P<0.05，差异有统计学意义。提示中药联合TACE治疗原发性肝癌对改善生存质量优于单纯TACE疗法。因缺乏足够研究文献无法评价疏肝、扶正、化瘀三组对患者生存质量KPS评分情况。meta并非实际意义上的随机对照试验，其结论应随着有高质量的RCT出现而随之更新完善，因此当有新的高质量RCT试验时，应更新meta分析结论，完善中药联合TACE治疗原发性肝癌KPS评分的结论。见图7。

图4 半年生存时间的meta分析森林图

图5 1年生存时间的meta分析森林图

图6 2年生存时间的meta分析森林图

图7 生存质量KPS评分的meta分析森林图

讨 论

中医学上认为，原发性肝癌可归属于“肝岩”、“积聚”、“癥瘕”等范畴，以毒、瘀、虚为病因，贯穿整个病程，相互影响，形成恶性循环。中医治疗原发性肝癌本着整体观念，着重从疏肝、扶正、化瘀三方面入手，辨证论治，以达治病求本的目的。目前许多祛邪中药具有不同程度的抗肿瘤作用，扶正能防止癌肿的发生和发展，提高机体免疫功能[35]，同时对手术、放疗、化疗等造成的各种生理病理上的损伤均有较好的作用[36-37]。由此可见，中西医结合在治疗原发性肝癌方面优势互补，效果更为显著。

本研究结果显示，中药联合TACE治疗原发性肝癌患者近期疗效以疏肝、扶正、化瘀为治则均可提高临床疗效，其中以化瘀为治疗原则疗效最佳。中药联合TACE治疗原发性肝癌分析疏肝、扶正、化瘀三组情况(组内、组间)比较结果为：①半年生存期：疏肝、扶正、化瘀三组分别与单纯TACE治疗相比差异无统计学意义；②1年生存期：疏肝、扶正二组与单纯TACE治疗相比差异无统计学意义，化瘀组优于单纯TACE；③2年生存期：疏肝组与单纯TACE治疗比较无明显差异统计学意义，扶正、化瘀二组与单纯TACE治疗比较差异有统计学意义，以化瘀组更为显著。故化瘀类中药联合TACE治疗原发性肝癌在改善长期生存期方面有显著疗效。中药联合TACE治疗原发性肝癌患者KPS评分明显优于单纯TACE疗法，提示中药联合TACE还能提高患者生存质量。

TACE虽是非手术疗法的首选，但术后生存期不理想，单纯TACE治疗肝癌预后欠佳。本研究结果表明，中药联合TACE治疗原发性肝癌的效果在上述所描述的结局指标中比单纯TACE的疗效更好，且能延长生存期，提高生活质量，提示中药尤其是化瘀类中药联合TACE无论在总体疗效，还是远期生存时间(1年、2年)都明显高于其他类型中药联合，同时也证实了化瘀类中药在肝癌治疗中的重要性，值得临床推广应用。故中西医结合可以为临床治疗原发性肝癌提供新的思路与方法。

本文纳入的27篇文献中多数研究的样本量较少，没有精确的基线资料分析，在以后的研究中应严格遵循统计软件产生随机数字来随机分组，施行单盲或者双盲方法，采用统一的辩证方法及中药处方、多中心的RCT研究，确保得到更加可靠、精确的医学数据以指导临床。