CRP在慢性阻塞性肺疾病急性加重期抗感染治疗中的研究进展

天津市河西区康复医院（300202）梁书卉

慢性阻塞性肺疾病（COPD）简称为慢阻肺，属于临床较为常见的一种呼吸系统疾病，随着近年来我国人口老龄化问题的日益加剧以及生活环境污染程度的与日俱增，导致该病的发病率正呈逐年攀升趋势，已成为严重威胁人类身心健康的重要疾病[1]。该病呈慢性病程，往往会因感染以及过度劳累等导致病情的骤然加剧，继而形成COPD急性加重期（AECOPD），若不予以及时有效的诊治，患者会迅速发生急性呼吸衰竭以及肺性脑病等，病情严重患者甚至会死亡。相关研究显示[2]，细菌感染是AECOPD最为常见的病因，因此抗感染治疗是该病患者的重要治疗措施。然而，并非所有AECOPD患者均需开展抗感染治疗，若无指征滥用抗菌药物可能导致耐药菌产生，对患者的预后转归造成负面影响。由此可见，如何有效指导临床抗感染治疗显得尤为重要，亦是目前临床广大医务工作者共同关注的热点。C反应蛋白（CRP）广泛存在于人体血液、胸腔积液以及脑脊液等体液之中，作为一种急性时相蛋白，可和肺炎链球菌发生特异性反应，属于敏感度较高的炎症指标，在炎症以及感染诊断方面具有极其重要的作用。临床上已有研究报道指出[3][4]，CRP水平升高至40mg/L以上时即反映机体内存在细菌感染，且其升高水平和感染严重程度存在正相关关系。同时，CRP反应并不会因放化疗以及糖皮质激素等治疗发生异常改变，因此在细菌感染，炎症反应，机体创伤，组织坏死，病情评估以及疗效评估中均有及重要价值。本研究通过对CRP在慢性阻塞性肺疾病急性加重期抗感染治疗中的应用情况进行综述，旨在为临床治疗提供思路支持，现作以下报道。

1 AECOPD和感染

COPD患者一旦进展呈重度AECOPD，往往需要转入重症监护室（ICU）治疗，不但增加了患者家庭以及社会的经济负担，亦会增加患者死亡的风险。有研究发现，临床上80%左右的AECOPD均是有呼吸系统感染所致，且以细菌和病毒感染最为常见，后者感染时的病情恶化程度普遍较重，持续时间相对较长，临床上约1/3的重度AECOPD患者未发现病原体感染[5]。因此，早期明确由感染导致的AECOPD及其病原体，不但对临床抗感染治疗具有积极的指导作用，同时可在一定程度上防止抗生素暴露，继而达到改善生活质量以及预后的目的。AECOPD患者往往在接受加强治疗后，其临床症状短则数天，长则数周即可得到显著缓解，其中约有60%的患者不采用抗菌药物治疗亦可治愈。

1.1 细菌感染 国内AECOPD最常见细菌感染病原体包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌等[6]。国外研究证实，AECOPD感染最常见细菌包括绿脓杆菌、肺炎链球菌以及流感嗜血杆菌[7]。且严重程度不一的AECOPD患者所感染的病原微生物存在明显差异，其中轻中度患者常见病原菌为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌等，重度患者则以绿脓杆菌为主，死亡患者则以金黄色葡萄球菌以及肺炎克雷白杆菌为主。相关研究证实[8]，门诊的轻中度AECOPD患者接受抗感染治疗可明显降低治疗失败几率，而住院患者早期接受抗感染治疗可有效降低治疗失败风险，且有助于预后的改善。住院后头两天抗感染治疗患者的治疗成功率明显高于较晚使用以及不使用抗感染治疗的患者。针对反复出现急性加重的患者予以预防性抗菌药物的使用可有效减少急性加重次数。然而，长期应用抗菌药物可能会增加耐药性，同时引发一系列药物相关不良反应，值得临床重点关注。

1.2 病毒感染 病毒感染作为AECOPD次要诱因，相较于细菌感染而言具有急性加重持续时间较长，反复发作几率较高的特点。相关研究报道发现[9]，诱发AECOPD的病毒主要以流感病毒、副流感病毒、冠状病毒以及鼻病毒等为主。其中冬季多见流感病毒以及鼻病毒，夏季多见副流感病毒，春季多见偏肺病毒。

1.3 合并性感染 AECOPD合并感染性疾病时普遍病情较重，预后不良。一项前瞻性研究结果发现[10]：合并社区获得性肺炎的AECOPD患者6个月死亡率明显高于单纯AECOPD患者，且30d内再入院患者的死亡风险明显更高。合并支气管扩张患者的病情往往更严重，住院康复周期更长，且极易发生绿脓杆菌定植，应予以关注。

2 CRP概述

CRP主要是源自于肝脏分泌，属于炎症敏感性预测因子之一，其在正常体内的含量极低，而一旦机体出现感染，其血浆浓度可迅速升高，若炎症获得有效缓解，则会快速降低。然而，CRP浓度在一定程度上受心血管疾病、肾脏疾病、自身免疫性疾病、高血压、吸烟以及药物治疗等因素的影响，这也是其预测感染特异性不高的重要原因。CRP具有2种亚型，及五聚体以及单体，前者属于抗炎因子，后者则为促炎因子，且以抗炎为主。五聚体亚型CRP顾名思义是由五个差异性非共价结合的亚基共同组成，每个亚基均含有氨基酸206个，分子量在23kD左右，并呈围绕中心孔对称排列。五聚体亚型CRP则可通过和磷酸胆碱相结合，继而识别外源性病原体以及受损害细胞磷脂成分，促进补体系统的活化，并经由Fc受体和M2巨噬细胞相结合，促使M2巨噬细胞朝成纤维细胞方向进行分化，继而起到抗炎的作用。单体亚型CRP则可通过增强M1巨噬细胞以及Th1细胞的活性，促进大量炎症因子的释放，进一步促进炎症反应，最终导致CRP水平的快速升高。

3 CRP于AECOPD抗感染治疗中的应用价值

CRP于AECOPD患者体内的表达水平明显高于稳定期COPD患者，且在由感染导致的AECOPD患者中水平表达更高，可用以判断是否为急性加重，并为AECOPD的抗感染治疗提供一定的参考依据。相关研究报道表示[11]：AECOPD的CRP水平显著高于稳定期COPD，且其单独诊断AECOPD的灵敏度高达90.9%，特异度为62.7%。国外一项研究报道发现[12]，感染性AECOPD患者的CRP水平升高程度相较于非感染AECOPD患者更为明显。且有学者认为当CRP水平超过20mg/L时宜采用抗菌药物治疗，但CRP水平在40mg/L以上时强烈建议进行抗感染治疗。这在国外学者Wageck B等人的研究报道中得以佐证[13]：以CRP水平为50mg/L作为抗感染治疗的截断点，患者可明显获益。令人遗憾的是，迄今为止临床上极少有研究提出指导AECOPD抗感染治疗的CRP最佳截断值。一项650例AECOPD患者的试验发现，相较于常规治疗而言，CRP指导的抗菌药物使用率减少了20%左右，且在不良事件发生方面两组无明显差异。另有相关研究亦得出相似的结果[14]：通过将220例患者随机分作CRP组101例和GOLD组119例，其中CRP组抗菌药物的使用明显少于GOLD组。然而，因作者随访观察周期较短，加之两组患者中接受抗菌药物治疗额比例均不足50%，从而可能导致研究结果发生偏颇，有必要明确减少抗菌药物使用是否会对重度AECOPD患者的治疗成功率产生影响。国外学者AroraSneh等人的研究发现[15]：选取93名接受机械通气治疗的AECOPD患者进行研究，分别于第3d、第8d以及第16d检测CRP水平，其中死亡患者的上述时间点CRP水平均明显高于存活组。由此可见，CRP可用以指导AECOPD患者抗感染治疗的最佳时机，同时可对患者的预后情况进行有效评估。

4 其他可指导AECOPD抗感染治疗指标

降钙素原（PCT）属于由甲状腺C细胞合成、分泌而来的一种糖蛋白，其在正常生理状态下的表达水平较低，而在全身细菌感染时，因甲状腺以外的多种器官组织均会释放PCT，从而会导致血清中PCT的浓度异常升高，且和感染严重程度密切相关[16]。相较于其他生物学标志物而言，PCT具有细菌刺激后诱导时间段，半衰期长，灵敏度以及特异度均较高等优势，因此可用以全身细菌感染时是否启用或停用抗菌药物的重要依据。这在相关研究报道中得以佐证：动态检测PCT水平对指导AECOPD抗感染治疗具有确切的指导意义，有利于减少抗菌药物暴露，且不会增加不良事件的发生风险。此外，人软骨蛋白（YKL-40）作为一种假壳酶样蛋白，可能介导了COPD组织重塑，和病情严重高程度密切相关。在肺部感染发生时，YKL-40水平明显升高，但COPD合并感染患者的YKL-40水平变化情况尚未相关研究，这为今后的研究提供了方向和靶点。

5 结语和展望

AECOPD主要诱因包括细菌或病毒感染，大部分患者均需抗感染治疗，而CRP于该病患者早期诊断、抗感染治疗以及预后评估中均有一定的应用价值，尤其是在抗感染治疗中的价值已得到国内外不少研究的证实。然而，仍需大量的证据证明其有效性以及安全性，且CRP无法应用于明确哪些患者真正受益于抗感染治疗以及帮助选用何种抗菌药物治疗尚且存在一定过得争议，特别是在合并支气管扩张、哮喘以及真菌感染等方面的研究少之又少，期待今后有更多的研究予以证实。