当归六黄汤治疗甲状腺功能亢进症的Meta 分析

康宇琴

(湖北中医药大学,湖北 武汉)

0 引言

随着物质条件的提升和现代工作生活快节奏模式的转变，糖尿病和甲状腺疾病无疑是内分泌科最常见的两大疾病，但随着甲状腺疾病患病率的逐年攀升，甲亢患者开始占据内分泌门诊的部分病源，且由于甲亢治疗病程长，易复发，其用药选择也成为临床医生思考探究的热点。目前甲亢的治疗以抗甲状腺药物为主，但临床发现ATD 治疗会导致肝功能损伤、粒细胞缺乏、血管炎、低血糖和致畸等不良反应[1]。中医药不仅在治疗粒细胞缺乏及改善肝损害方面有显著疗效，且近年来多项随机对照研究显示当归六黄汤能明显改善诸如甲状腺肿大、突眼、烘热多汗等中医证候。本文旨在通过对多项研究进行Meta 分析，为当归六黄汤治疗甲状腺功能亢进症提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

研究类型国内外常用数据库自建库起至2020 年6 月公开发表的临床随机对照试验。

1.1.1 研究对象

纳入研究的研究对象年龄、性别、病程不限，且研究中提及西医诊断标准。

1.1.2 干预措施

对照组予以常规西药治疗，试验组在对照组基础上加用当归六黄汤，方剂成分、服用次数、服用剂量、随访时间不限。

1.1.3 结局指标

主要结局指标为：①总有效率；②TSH；③FT3；④FT4；⑤TT3；⑥TT4；⑦中医证候积分；⑧不良反应。

1.1.4 文献剔除标准

（1）诊断标准不明确。（2）非临床研究。（3）无对照组的临床研究。（4）属于医案报道及经验总结性论文。（5）数据缺少或错误。

1.2 文献检索

计算机检索CNKI、VIP、CBM、WanFang Data、PubMed等数据库。检索时限为建库至2020 年6 月12 日。中文检索词由“当归六黄汤”、“甲状腺功能亢进症”、“甲亢”组成。以中国知网为例，具体检索策略如下：

1.3 文献筛选与资料提取

由两名研究员根据文献纳入及剔除标准，通过阅读文题、摘要、全文筛选文献，遇分歧者征求第三人意见，将符合标准的文献纳入研究并提取资料。

1.4 质量评价

根据Cochrane 手册风险评估工具[2]评价纳入研究的偏倚风险，分别从以下六个方面进行质量评价：①随机分组方式；②分配隐藏；③对参与者和实施者的盲法；④结局资料的完整性；⑤选择性发表；⑥其他偏倚。将纳入研究分别对6 个条目做出“高风险”、“低风险”、“不清楚”的评价。

1.5 统计学分析

采用Cochrane 协作网提供的Revman5.4 软件进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度（RR）及其95%CI 表示，连续型变量采用标准化均数差（SMD）及其95%CI 表示。当P≥0.01，I2≤50%时，采用固定效应模型进行Meta 分析，I2＞50%时采用随机效应模型。

2 结果

2.1 检索结果

初检出文献124 篇，其中中国知网37 篇，万方数据库23篇，维普数据库26 篇，中国生物医学文献数据库38 篇，剔除重复文献74 篇获得备选50 篇，阅读文题和摘要后剔除26 篇，最终阅读全文24 篇，根据纳入和排除标准，排除结局指标缺少文献5 篇，诊断标准不明确1 篇，非RCT3 篇，数据错误2 篇，最终获得符合标准的文献共13 篇。

2.2 纳入研究基本特征

纳入13 项研究[3-15]，合计1254 例患者，纳入研究基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的质量评价

所纳入的13 项研究[3-15]有6 项研究[3,6,7,9,14,15]采用随机数字表法，有3 项研究[10,11,13]分别采用按住院床号、按入院顺序随机分组和按用药方法随机分组，有4 项研究[4,5,8,12]未详述随机分组方法。所有研究对是否采用分配隐藏和使用盲法未做具体描述，结局数据报告完整。见图1。

2.4 当归六黄汤治疗甲状腺功能亢进症的Meta 分析

2.4.1 总有效率的Meta 分析

共有13 个研究[3-15]报道了两组用药后的总有效率。根据统计学结果I2=0%,采用固定效应模型。结果显示，两组差异有统计学意义[RR=1.22,95%CI（1.16,1.28），P＜0.00001]，表明加用当归六黄汤治疗甲亢疗效更佳。具体分析结果见图2。

2.4.2 TSH 的Meta 分析

纳入文献中有8 个研究[4,5,7,9-12,15]报道了两组用药后的血清促甲状腺激素（TSH）变化情况，8 项研究间异质性较大（I2=98%），采用随机效应模型。与单纯西药组相比，加用当归六黄汤治疗后TSH 变化有统计学意义[SMD=2.98,95%CI（1.51,4.45），P＜0.0001]。见图3。

2.4.3 FT3、FT4 的Meta 分析

纳入文献中有12 个研究[3-11,13-15]报道了两组用药后的血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）及血清游离四碘甲状腺原氨酸（FT4）变化情况。异质性检验I2＞50%，故采用随机效应模型。结果见图4-5：联合用药治疗后FT3、FT4 水平明显低于对照组，其差异有统计学意义[SMD=-1.46,95%CI（-2.12,-0.80），P＜0.0001]，FT4 变化也有统计学意义[SMD=-2.11,95%CI（-2.96，-1.26），P＜0.00001]。

图1 纳入研究质量评价

图2 当归六黄汤治疗甲状腺功能亢进症临床总有效率meta 分析森林图

图3 TSH 组间比较森林图

图4 FT3 组间比较森林图

图5 FT4 组间比较森林图

2.4.4 TT3、TT4 的Meta 分析

纳入文献中共有7 个研究[7-12,15]报道了两组用药后的血清总三碘甲状腺原氨酸（TT3）及血清总甲状腺素（TT4）变化情况。异质性检验结果示存在异质性，采用随机效应模型。结果显示，中药联合试验组与对照组相比，两组治疗后TT3 变化差异有统计学意义[SMD=-2.04,95%CI（-3.03,-1.06），P＜0.0001]，TT4 变化也有统计学意义[SMD=-0.99,95%CI（-1.65,-0.33），P=0.003]。

2.4.5 中医证候积分的Meta 分析

纳入文献中有6 个研究[4,7,8,11,12,15]对试验组和对照组治疗后中医证候积分情况进行了比较，其中代伟等[4]的研究中论述的中医症状与其余5 篇不一致，故不合并进行分析，在此仅分析5 项研究[7,8,11,12,15]。异质性检验示各研究间不存在异质性，采用固定效应模型进行Meta 分析，研究结果提示两组间差异有统计学意义[SMD=-0.81,95%CI（-0.98,-0.64），P＜0.00001]。说明当归六黄汤联合西药治疗甲亢后的中医证候改善优于单纯使用西药。

2.4.6 不良反应

有5 项研究[4,5,7,8,15]报道了不良反应。其中代伟等[4]报道了试验组发生不良反应5 例，对照组15 例。单留峰等[5]报道了试验组发生不良反应4 例，对照组13 例。李宁等[7]共报道不良反应17 例，试验组3 例，对照组14 例。周慧萍等[15]共报道9 例，试验组2 例，对照组7 例。李志悦等[8]报道了试验组0 例不良反应，对照组发生不良反应2 例。以上说明当归六黄汤联合西药治疗组整体不良反应发生率要低于对照组。

3 讨论

祖国医学中并无“甲状腺功能亢进症”这一病名，但根据其特征性证候表现，可归属于“瘿病”范畴。其内因多由情志内伤，肝气郁结；外因多为水土失宜或感受外邪。病情初期邪犯于外，以气滞痰凝为基本病机；久病由实致虚,出现气阴亏虚或虚实夹杂等证候[16]，故治疗上应以理气化痰为主，兼以滋阴。

当归六黄汤一方始载于《兰室秘藏》，临床除用于各种汗证外，多用于治疗女性围绝经期综合征、各种皮肤病、心律失常、口腔溃疡等疾病[17]，现许多临床医生用其治疗甲亢也疗效显著。根据现代药理学分析，当归六黄汤中主要化学成分包括阿魏酸、毛蕊花糖苷、毛蕊异黄酮苷、小檗碱、黄连苷等，能起到提高免疫能力、抗炎等作用[18]。

本篇Meta 分析中共纳入13 项研究，合计1254 例患者，分析显示当归六黄汤对治疗甲状腺功能亢进症疗效显著（P＜0.00001），对于患者甲亢生化指标及中医证候的改善均优于对照组，不良反应发生率也明显低于对照组，故临床上使用当归六黄汤治疗甲状腺功能亢进症具有可行性。

但本篇Meta 分析也存在一定局限性，部分纳入研究所采用的随机分组方法不正确，且均未报道分配隐藏、盲法和进行意向性分析，可能会产生一定的实施偏倚。再者，本篇缺少大规模、多中心的随机对照试验，研究结果不够完善。因此，希望今后会有更多设计严格的多中心、大样本的RCT 试验来佐证当归六黄汤治疗甲亢的安全性和有效性。