混合性肝细胞癌和肝脏神经内分泌肿瘤：诊断与治疗

李莹莹，刘长安

(重庆医科大学，重庆 400016)

0 引言

混合性肿瘤，即同一器官中存在不同组织类型的肿瘤，分为碰撞生长型和混合生长型。碰撞生长型肿瘤的定义为：具有不同组织学特征的肿瘤存在于在同一器官，肿瘤之间相互独立，没有移行区。与之不同的是，混合生长型肿瘤中，具有不同组织学特征的肿瘤细胞相互混合[1,2]。混合性肝细胞肝癌和原发性肝脏神经内分泌肿瘤(mixedhepatocellular carcinoma and primary hepatic neuroendocrine tumor，mHNET)非常罕见，目前共有33例病例报道[3-13]。mHNEt包括肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)和神经内分泌肿瘤两种成分，这两种成分可以为碰撞型生长，也可以混合型生长。

关于mHNET的诊断和治疗方案尚未达成共识，mHNET和单纯的HCC在临床表现及影像学成像上相似，临床上常难于区别。但mHNET与单纯的HCC的治疗及预后存在显著不同[14]，因此探讨mHNET的诊断与治疗对改善患者预后也有很重要的意义。本文将对mHNET这一罕见肿瘤的诊断与治疗情况做一简单综述。

1 mHNET的诊断

肝细胞癌(HCC)是肝脏中最常见的恶性肿瘤。在我国，肝癌的临床诊断基于慢性肝病患者的典型影像学表现及特异的血清学肿瘤标志物。具有典型肝癌影像学特征的肝占位性病变，诊断通常不需要进行穿刺活检[15]。原发性肝神经内分泌肿瘤(PHNET)的发生率低，英语文献中报道的病例不到200例[14]。PHNET的诊断较为困难，常依赖于组织病理学结果以及排除其他器官的原发性神经内分泌肿瘤。

而mHNET的诊断更为困难。文献报道中，大多数mHET是单个结节，且通常通过术后病理结果进行确诊。mHENT的诊断关键在于PHNET的识别。肝脏神经内分泌肿瘤分为原发性肿瘤和转移性肿瘤。转移性肝脏神经内分泌肿瘤(Metastatic hepatic neuroendocrine tumor，MHNET)主要通过胃结肠镜、胸部CT等检查进行排除[16,17]。而PHNET非常罕见，且很难诊断。超声波、CT和磁共振MR为临床上最常用的影像学检查手段。因此，本文着重讨论这些检查对于PHNET的诊断价值。

超声对肝病变的鉴别诊断价值有限。有研究显示，大多数PHNET在传统超声上是高回声或混合回声。彩色多普勒常在肿瘤中心发现大血管[18]。囊性变也是PHNET的特征之一[19,20]。几项研究表明，在对比增强超声中，PHNET表现出明显的动脉期增强，然后在门脉和/或延迟期快速冲洗，类似于HCC的增强模式[20-22]。

PHNET在CT上与对比增强超声中表现类似。研究表明，PHNET常表现出“快进快出”的增强模式(动脉期快速增强和门脉期快速冲洗)[18,21,23]。有研究还发现PHNET的影像学表现与组织病理学分型可能存在联系：G1期肿瘤常为为单个实性结节，在动脉期快速增强；G2期肿瘤可以是单发或者多发，可伴肿瘤坏死，增强模式为结节样或边缘环样增强；G3期肿瘤通常是多发性占位，伴肿瘤内坏死或出血[24]。

MR对肝神经内分泌肿瘤具有独特的诊断价值。通常，PHNET在T1WI上表现为低信号，在T2WI上表现为高信号，在动态MR上表现为“快进快出”的增强模式。典型PHNET表现为伴有卫星结节的富血管优势肿块[21,25]。此外，MR可为PHNET和MHNET的鉴别诊断提供有价值的信息。在大体形态学特征方面，PHNET和MHNET的数量、大小和轮廓不同。MHNET往往较小、为圆形轮廓，更少表现出的内部出血。在MR增强上，PHNET表现出的HCC增强模式(“快进和快出”)，而MHNET常表现为胆管癌样增强(动脉期外周环形增强)。在MR的弥散加权成像中，PHNET的表观扩散系数值低于MHNET[26,27]。

综上所述，PHNET的影像学特点是多种多样的，在常规成像检查中，PHNET极易与HCC相混淆。因此，即使在有足够的典型表现证据支持HCC的临床诊断的情况下，PHNET也应纳入HCC的鉴别诊断。其他影像学技术，如PET-CT与11C-5羟基色氨酸示踪剂和生长抑素受体显像也可以有效诊断PHNET[28]，但在中小型医院，因受设备条件限制，这些检查可能难以实现。

然而，无论进行何种影像学检查，PHNET的最终诊断仍然取决于病理结果。免疫组化是最准确的诊断方法。突触素、嗜铬蛋白A、神经原特异性烯醇化酶是神经内分泌肿瘤的特定检测标记[29,30]。其中嗜铬蛋白A是诊断NEC的敏感指标[31]。我国对于原发性肝癌的诊疗规范中，不建议以诊断为目的的肝病灶穿刺活检。然而欧洲肝脏研究协会肝癌管理指南建议：对于肿瘤直径≥1厘米且考虑诊断为HCC的肝硬化患者，可以使用穿刺活检进行鉴别诊断。该指南还指出，穿刺活检虽然存在穿刺出血和肿瘤种植的潜在风险，但并不会影响患者整体生存或疾病进程[32]。并且对于多个肝脏占位性病变的情况，准确的术前诊断显得尤为重要。因为术前肿瘤的分期直接影响到后续的治疗方案的选择。对于HCC和PHNET位于不同解剖学部位的情况，临床上误诊可能导致患者失去手术机会，最终导致预后不佳。因此，我们认为，对于肝脏占位病变可以常规行穿刺活检，从而明确诊断以指导后续的治疗。

2 mHNET的治疗

mHNET预后总体来说较单纯的HCC差，但尚未明确该混合肿瘤中主要是HCC成分还是PHNET成分决定患者的预后。有学者认为mHNET中，PHNET的Ki-67指数显著高于HCC，且淋巴结或者远处转移也通常是PHNET，所以认为mHNET的预后与PHNET成分呈正相关，该成分越多，生存期越短，且更易复发。目前肝癌的治疗策略已经清晰成熟，临床上主要采用包含手术切除、射频消融、TACE、放疗、肝移植手术、全身系统治疗(免疫治疗及化疗)等多种手段在内的综合治疗方法。PHNET目前仍以手术切除为主，其他治疗方法仍在探索中。

对于mHNET，目前治疗方法尚无共识。手术切除仍旧是mHNET的首选治疗方法。在已经报道33例报道中，共有30例患者进行了手术治疗，其中共26例病人获得随访资料，随访时间为1-49个月。多数患者术后予以TACE、铂类化疗、免疫治疗、局部放疗等综合治疗方案。共10名术后患者接受术后化疗，其中有2人在1个月内出现腹部淋巴结转移，手术后3个月内死亡。这表明，对于出现早期复发和转移(1个月内)患者，化疗的作用有限，这类患者通常预后不佳。另外8名术后接受以铂类为基础的化疗方案的患者获得了至少10个月的生存期。其中较为特殊的1例患者，手术后采用TACE、肝固有动脉灌注5-FU、铂类化疗、局部放疗的综合治疗方案，获得了大于49个月的生存期[12,13]。这表明，术后采用以化疗为基础结合其他多种方式结合的综合治疗措施可能改善患者的预后。

3 小结

总之，在常规影像学检查中，PHNET的成像特点类似于HCC。因此，笔者认为在肝脏占位性病变的诊断过程中，PHNET应常规纳入HCC的鉴别诊断。除了常规的影像学检查外，在条件允许的情况下，术前也应行穿刺活检以明确诊断和更好地指导后续治疗方案。手术切除是治疗mHNET的首选治疗。术后采用以化疗为基础结合其他多种方式结合的综合治疗措施可能改善患者的预后。早期复发和转移的患者往往预后不佳。