国医大师张大宁治疗糖尿病肾病用药经验

赵 亚,张勉之,樊威伟,马 丽,祝昆艳

(天津市中医药研究院附属医院，天津 300120)

糖尿病肾病(Diabetic nephropathy，DN)是糖尿病微血管并发症,近年来随着糖尿病患者的骤增,DN也已成为慢性肾功能衰竭的主要病因[1]。近年来，中医药在防治DN的发生、发展及延缓肾功能恶化等方面表现出了一定优势。张大宁教授为国家第二届国医大师，在DN的治疗上，创立了“补肾活血法”，在慢性肾病的中医药用药方面有自己独特的经验，本文就张教授治疗DN的临证经验进行总结。

1 补肾扶正为基础

《素问·六节藏象论》云：“肾者主蛰，封藏之本，精之处也”。《圣济总录》：“消病久，肾气受伤，肾主水，肾气虚衰，气化失常，开阖不利，水液凝聚体内而现浮肿”。张大宁教授认为早期DN患者以肾精亏虚为主要表现，治疗上，偏气虚者用参苓白术散、四君子汤等；偏血虚者，应加用当归、熟地、白芍等；偏阴虚者，用二至丸、麦味地黄丸等；偏阳虚者，用二仙汤、真武汤等。张教授用药主张“力大者为君”，喜重用黄芪，中正和平。其目的有三：补益脾胃、温脾阳，增加脾胃运化功能，改善疲倦、乏力、纳差等症状，为补中益气之要药；补肺脾肾三脏，大补元气、大补虚损，使气血生化有源，从而使患者抵抗力增强，身体易于康复；气旺血行，除补气、利水消肿作用，黄芪本身也有利于改善血瘀。李东垣曰：“黄芪既补三焦，实卫气，与桂同功；特比桂甘平，不辛热为异耳”“以甘温之品益皮毛而闭腠理，不令自汗，损其元气”。现代药理研究显示，黄芪可以改善肾小球滤过屏障，降低蛋白尿，保护肾功能[2]。生地，李东垣言其能“益肾水而治血……补肾中元气”，炮制加工形成熟地后“为通肾之药”，善补肾精肾气，为大补真阴第一要药。生、熟二地，温补肾阳、滋补肾阴，使肾得封藏，尿中精微不致外泄。

2 活血化瘀为常法

《医林改错》云：“诸病之因，皆由血瘀”。《血证论》：“瘀血在里则口渴，所以然者。血与气本不相离，内有瘀血，故气不得通，不能载水津上升……瘀血去则不渴矣”。叶天士《读医随笔·虚类补泻论》中提到“气虚不足以推血，必有血瘀”。张大宁教授指出肾气亏虚则血行无力，故治疗上在补肾的基础上，配合活血化瘀药，以促进血行。张大宁教授在大剂量补气药的基础上，加用活血药，擅用丹参、川芎、三七、三棱、莪术等活血药使气旺血行，延缓疾病进展[3]。临床治疗中，对于DN水肿者，单用利尿剂疗效不佳，从血瘀论治常可收获良效。川芎，《本草汇言》云：“上行头目，下调经水，中开郁结”，张大宁教授善用川芎，取其既能行气，又能行血，气助血行，内透外达，使瘀血化、肝郁解而不耗伤正气。现代药理研究表明，川芎的有效成分川芎嗪，能改善DN大鼠肾脏病理改变，降低尿微量白蛋白与尿肌酐比值[4]。糖尿病肾病，也被称作糖尿病肾小球硬化症，病理特点是肾小球毛细血管基底膜增厚及系膜细胞增殖所致的弥漫性、结节性肾小球硬化，属于中医“脉络瘀滞”，且绝大部分病史较长，进而形成“久病必瘀”“久病入络”的病机变化。对于这一阶段的患者，张大宁教授擅用鳖甲、龟板，取其软坚散结、滋阴潜阳的作用，这也符合现代精准医学下的微观辨证，“大气一转，其结乃散”。三棱、莪术，出自《经验良方》三棱丸，两药联合使用有较强的活血化瘀、消积散坚作用。DN病程日久，荣卫行涩，经络时疏，故不通，单纯运用本草类的活血药难以奏效，必须借助虫类蠕动之力、啖血之性，走窜攻冲。张大宁教授指出，虫类药“无微不入，无坚不破”，攻逐走窜，通经活络，活血化瘀作用尤为突出。对于久病入络，顽疾入络者，非草木所及，常在补气扶正基础上加水蛭、地龙等[5]。地龙，《得配本草》云：“能引诸药到达病所”。水蛭，具有破血、逐瘀、通经的功效，《神农本草经》谓其“主逐恶血，瘀血，月闭，破血逐瘀，无子，利水道”；张锡纯《医学衷中参西录》赞水蛭“味咸专入血分，于气分丝毫无损，而血瘀默消于无形，真良药也。”现代研究显示，水蛭可改善肾功能、延缓肾脏病进展，发挥保护肾脏的作用[6-7]。张大宁教授在运用虫类药时，指出一定要注意配伍和剂量，尤其是一些毒性较大的虫类药，量宜小，或适当配伍制约其毒性的佐药。各种肾小球疾病均存在不同程度的高凝状态，其程度往往与蛋白尿、水肿相并行，而活血化瘀药能改善瘀滞，延缓病情进展。

3 滋补肝肾守病机

《张氏医通·诸血门》中言：“气不耗，归精于肾而为精；精不泻，归精于肝而化清血”。《石室秘录》说：“补肝必须补肾中之水，补肾中之水又不可不补肝木。”临床上，滋补肝肾之药多无明显区别，盖出于此。肾阴能涵养肝阴而制约肝阳上亢，肝阴又可以资助肾阴的再生，使水能涵木；肝血与肾精又能相互滋生及转化。糖尿病肾病日久，肾阴亏虚，水不涵木，则肝肾共虚，出现口眼干燥、肢体麻木等表现[8]。张大宁教授常用二至丸、一贯煎、六味地黄丸等方适症化裁。女贞子、墨旱莲二药组成名方“二至丸”，源于清代汪昂的《医方集解》，张教授认为本方清上补下，药味平和，女贞子滋肝肾之阴、补而不腻不燥，墨旱莲补益肝肾、养阴而不腻滞，二者调和阴阳，常用于肾脏疾病的治疗[9]。研究显示，二至丸可降低尿蛋白量、修复糖尿病对肾脏的病理损害，保护肾功能[10]。二至丸虽为滋补之品，但性质平和，需久服缓缓补之。山茱萸，《本经》云：“安肾以安五脏之药”；《汤液本草》曰：“止小便利，秘精气，取其味酸涩以收滑之”。其性温而不燥，补而不峻，既能补肾益精，又能温肾助阳，为补益肝肾要药。DN以肾虚血瘀为本，病程日久则正气消耗，气虚不固，致使精微不固而形成蛋白尿，山茱萸补肾虚以助五脏安和，收敛固涩以减少蛋白的流失；有动物实验证明，山茱萸能减少早期糖尿病肾病大鼠24 h尿蛋白定量，并能够改善肾功能[11]。

4 补脾温肾兼固涩

《金匮要略·虚劳病篇》 云：“五脏虚损，有重脾肾。”《丹溪心法》中云：“惟肾虚不能行水，惟脾虚不能制水，肾与气合，胃为水谷之海，又因虚而不能传化焉。”治脾以安五脏，治脾以滋先天，从脾论治可减少毒素损害肾脏功能[12]。在肾已虚的情况下，极易发生DN，脾肾两虚，封藏失职，精微下泄，可见大量蛋白尿；因此脾肾两虚是导致蛋白尿的关键[13]。蛋白尿是早中期DN的主要临床特征，是引发肾脏持续损害的重要因素[14]，蛋白尿的变化能客观反映肾脏功能状态，评估DN的预后。牡蛎为质重沉降之品，具有安神、软坚散结、收敛固涩等作用，《汤液本草》谓其：“入足少阴……本肾经之药也”。张大宁教授在治疗DN大量蛋白尿时用之，取其重镇之性，收敛固涩，养阴摄阳，使阴精得敛而固，从而减少精微下泄，减少尿蛋白。张大宁教授云：“只补不知固，仍不敷出，乃是空补。”补骨脂，《本草经疏》曰：“能暖水脏，阴中生阳，壮火益土之要药”，能补命门，纳肾气，而且温可驱寒，辛能散结，润能起枯，涩可固脱，温通益损的效果彰显。金樱子生长于山上，善于固涩；芡实生长于水中，善补中益肾，二者为伍，具有固精缩尿、涩肠止泻功能，能显著降低尿微量白蛋白[15]，尤其适合DN患者因肾虚不固所致的蛋白尿长期存在或尿频者。张大宁教授亦注重引经药的运用，《医学读书记》言：“药无引使，则不通病所”。升麻为足阳明、太阴引经药，“如内伤元气，脾胃衰败，下陷至阴之分，升麻能疗之”。升麻与金樱子配伍，取意“升清和固涩同用”，能使金樱子固涩收敛之力增强，从而减少精微下泄、减少尿蛋白。DN大量蛋白尿，往往有腰膝酸软、畏寒肢冷、手足不温、浮肿、遗尿等症，属脾肾阳虚证，应用补骨脂、肉豆蔻，起到温补肾阳的作用。

5 阴阳双补共协调

《证治要诀》云：“三消久而小便不臭，反作甜气，在溺中滚涌，更有浮在溺面如猪脂肪，此精不禁真元竭矣。”张大宁教授认为DN后期，肾阴亏虚，开阖固摄失职，水谷精微随小便排出，阴损日久，阴伤气耗，阴损及阳，导致阴阳俱虚。“虚者补之”“损者益之”“劳者温之”，张大宁教授或用耳聋左慈丸加减，滋补肝肾；或用五子衍宗丸加减，取沙苑子、菟丝子、覆盆子、女贞子合用，填补肾精，平补阴阳。冬虫夏草，唐容川在《本草问答》中说：“冬虫夏草，本草多不载，今考其物，真为灵品。欲补下焦之阳，单用根；益上焦之阴，兼用苗。以其得冬夏二令气化矣”。糖尿病肾病病程长，阴阳俱损，肾气不足，冬虫夏草可以补肺阴、纳肾阳，养先天助后天。长期应用可改善患者机体的整体功能，可增加食欲，提高免疫力，从而延缓病情进展。同时，张大宁教授指出，冬虫夏草价格昂贵，临床应用时，应辨证合理运用。

6 调理脾胃顾全局

《素问玄机原病式·火类》记载：“土为万物之母，水为万物之元，故水土同在于下，而为万物之根本也。”只有水土合和，脾肾共济时，万物方能润泽。肾为水脏，肾气不足，气化失权，水湿内停，脾土喜燥恶湿，水湿困脾，则脾失健运，张教授以健脾之法缓图，健脾补中，健脾渗湿，因脾健则气充，阴血生化有源，防苦寒太过伐胃伤阴[16-18]。张大宁教授从李东垣的脾胃气虚论，以甘温之品调补脾胃，喜用白术、山药、砂仁、茯苓之类，以收健脾气、利水湿的功效。山药，质润液浓，补而不腻，作用缓和，使中土健旺，肾气充沛[19-20]。《药品华义》中指出山药“温补而不骤，微香而不燥……甘能补阳，能补中益气”；《本草纲目》云其能“益肾气，健脾胃”。茯苓，《用药心法》曰：“除湿之圣药也，味甘平补阳，益脾逐水，生津导气”。调补脾肾是培补正气的重要前提，先天生后天，后天养先天，二者互相促进，相得益彰。

张大宁教授既秉承辨病辨证原则，又注重吸收现代药理研究成果，谨守“肾虚血瘀”之病机，中西医并举；用药并非多多益善，而做到处方中无多余一味，每味药必有依据且与患者病情丝丝入扣，这样才能做到力专而效宏。

7 典型病案

付某，女，58岁，2019年9月25日初诊。患者2019年3月无明显诱因出现双下肢水肿，就诊于天津市代谢病医院。查尿常规：蛋白质()、潜血(+)。肾功能：血肌酐216 μmol/L、尿素氮8.9 mmol/L；尿微量白蛋白3226 mg/L、24 h尿蛋白定量4.2 g；糖化血红蛋白7.9%。眼底示:糖尿病视网膜病变。诊断为糖尿病肾病，予金水宝胶囊、炭片、呋塞米片等药物，服药2周后水肿完全消失，后自行停药。近日来，双下肢水肿反复，遂就诊。刻下症见：双下肢水肿，乏力懒言，胸闷，身体困重，腰痛，口干咽干，小便量可，尿中泡沫多，舌质暗苔腻，边有瘀斑，舌下络脉青紫迂曲，脉沉。既往2型糖尿病病史23年，血糖控制差。高血压病史12年，长期服用硝苯地平控释片，血压控制在140/90 mmHg。肾功能：血肌酐288 μmol/L、尿素氮13.4 mmol/L。尿常规：蛋白质()，潜血(+)、尿微量白蛋白4200 mg/L；24 h尿蛋白定量5.1 g、糖化血红蛋白8.2%。西医诊断：糖尿病肾病、2型糖尿病。中医诊断：消渴病(下消)、肾虚血瘀兼脾虚证。治以健脾补肾，活血化瘀。处方：黄芪40 g，土茯苓、丹参、三棱、莪术、茯苓、女贞子、旱莲草、炒白术各10 g，川芎、茯苓皮、金樱子、芡实各20 g，冬瓜皮30 g。水煎服，每日1剂。二诊：2019年10月9日，患者水肿、乏力、身体困重等症缓解，胸闷消失，仍有腰痛、咽干口干、饮水后咽干等症，纳寐可，二便调，尿中泡沫多；舌暗红苔薄白，边有瘀斑，脉沉细。前方去冬瓜皮、茯苓皮，加补骨脂15 g，五味子、菟丝子各20 g。三诊：2019年11月1日，患者乏力、尿中泡沫多、腰背酸痛、身体困重、水肿消失、口干渴等症缓解，二便调，舌暗红苔薄白，边有瘀斑，脉沉。血压140/88 mmHg；肾功能：血肌酐280 μmol/L，尿素氮12.1 mmol/L；尿常规：蛋白质()，潜血阴性；24 h尿蛋白定量4.1 g。予前方去补骨脂，黄芪改为50 g，加大黄、大黄炭各20 g，煅牡蛎30 g。四诊：2019年11月22日，患者乏力、尿中泡沫等症明显改善，偶感晨起腰背酸痛，余无不适，纳寐可，二便调，舌暗红苔薄白，脉沉。复查肾功能：血肌酐210 μmol/L、尿素氮11.2 mmol/L；尿常规：蛋白质()，潜血阴性；24 h尿蛋白定量3.2 g。患者定期复诊，诊疗10个月中24 h尿蛋白定量在2.7～4.0 g/24 h之间，血肌酐在162～210 μmol/L之间。

按：患者老年女性，慢性病程，DN日久，损及脾肾，水液代谢失司，发为水肿；肾失封藏，精微下泄，故尿中泡沫多；腰为肾之府，肾虚腰府失养，故腰酸痛；脾虚，水湿不化，故身体困重、乏力；脾肾气虚，血液运行不畅致瘀，故舌下络脉迂曲青紫。患者病位在脾肾，故初诊时采用大剂量黄芪大补元气，并配合活血化瘀、收敛固涩之药，以扶助正气。二诊时患者诸症缓解，口干、咽干症状持续，考虑和DN日久，耗气伤阴，故在女贞子、旱莲草等滋阴药物的基础上，联合五味子，加强滋阴效果；三诊时患者邪去大半，症状已有明显改善，但肾功能指标改善不明显，故重用黄芪，大补肾气增强患者抵抗力，并联合大黄、大黄炭推陈致新，安和五脏。四诊时患者病情进一步好转，以微调方剂、巩固疗效。从该病例可以看出，张教授治疗DN不拘泥于肾，而是从多角度看待、运用处方加以配伍，体现了“祛邪不伤正”“扶正不滞邪”的治疗原则。

8 小 结

张教授诊治糖尿病肾病数十年，形成了自己独到见解。遣方用药既秉承辨病辨证原则，又注重吸收现代药理研究成果，谨守“肾虚血瘀”之病机，中西并举。张教授指出，治疗用药并非多多益善，而应做到处方中无多余一味，每味药必有依据与病情丝丝入扣，这样才能做到力专而效宏。