补体C1q肿瘤坏死因子相关蛋白1在心血管疾病及其相关危险因素中作用的研究进展

肖双，王虹，孙雪，吴美美，杨拓，柴立杰

承德医学院附属医院，河北承德067000

补体C1q肿瘤坏死因子相关蛋白家族（CTRPs）是新发现的一类与脂联素高度同源的脂肪因子家族，共包含15个家族成员，主要由脂肪细胞分泌，其中CTRP1是近年研究的热点。CTRP1是一种分泌性糖蛋白，在心脏组织中呈高表达，参与如冠心病、原发性高血压、心力衰竭等多种心血管疾病及相关危险因素的发生发展。本文围绕CTRP1在心血管疾病中的作用研究进展进行综述，以期为心血管疾病诊断、治疗、预防及预后判断提供新方向。

1 CTRP1与冠心病

1.1 CTRP1与冠心病的发生发展 冠心病的发生机制有多种学说从不同的角度来阐述，其中“内皮损伤—反应学说”得到大多数学者的支持。血管内皮细胞功能障碍可导致血管内皮依赖性异常，血小板聚集性增强，白细胞黏附于血管壁及平滑肌增生，被认为是动脉粥样硬化（AS）的始动因素，是构成冠心病发生发展的重要病理基础［1］。内皮细胞功能紊乱可分泌黏附分子和炎症分子，促使白细胞贴壁、黏附、聚集及内膜下迁移，从而促进AS的发生发展［2］。CTRP1的产生是由炎症细胞因子大量诱导的，其本身也可引起内皮细胞、外周血单核细胞中黏附分子和炎症标志物的浓度依赖性升高，还可通过促进炎症细胞因子的产生和白细胞—内皮细胞相互作用促进AS的发展［3］。近年来，已有数名学者进行了CTRP1对血管内皮细胞影响的研究。LIU等［4］用干扰流模拟血流紊乱并对小鼠进行体内外实验，结果显示与稳定层流相比，干扰流暴露下的内皮细胞中CTRP1表达和分泌显著增加，并且CTRP1的增加可通过激活血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）信号级联参与干扰流诱导的内皮细胞高渗。这表明CTRP1是一种机制敏感的促炎因子，介导了血流紊乱引起的血管屏障功能障碍。目前，CTRP1激活VEGFR2的具体机制以及是否有其他促炎因子参与还不是十分明确，需要进一步研究。孟华等［5］采用不同浓度的CTRP1重组蛋白刺激体外培养的人脐静脉内皮细胞（HUVEC），结果发现CTRP1通过激活p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路诱导HUVEC分泌黏附因子ICAM-1及VCAM-1，可以增加白细胞在血管内皮的黏附与聚集。WANG等［6］通过观察CTRP1转基因（CTRP1-TG）、诱导性敲除（CTRP1-KO）小鼠和野生型（WT）对照小鼠的睾提肌小动脉血管扩张反应，同时对内皮细胞进行体外培养及测定活性氧（ROS）的原位生成，发现CTRP1可以增加精氨酸酶活性，导致内皮型一氧化氮合酶（eNOS）同源二聚体解偶联，从而限制一氧化氮（NO）生物合成并增加ROS产生，进而导致血管舒张功能紊乱。

此外，巨噬细胞吸收沉积的脂蛋白并引起局部炎症也是AS形成的重要因素，CTRP1在巨噬细胞脂质代谢失调和炎症反应中起重要作用。WANG等［7］对人外周血单个核细胞、原代巨噬细胞和脂质泡沫细胞的实验显示，CTRP1可通过过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）依赖方式增强氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导培养的巨噬细胞中炎症细胞因子如MCP-1、TNF-α、IL-1β和IL-6的产生，从而促进 AS形成。

然而，有研究表明CTRP1在心肌缺血损伤形成后可起到保护作用。YUASA等［8］通过小鼠体外实验发现，CTRP1通过激活心肌细胞中的鞘氨醇-1-磷酸（S1P）/cAMP信号通路减少心肌细胞凋亡和炎症反应，从而对心肌缺血损伤进行保护。KANEMURA等［9］针对小鼠股动脉的研究发现，CTRP1通过刺激血管平滑肌细胞中的S1P/cAMP信号通路抑制血管平滑肌细胞生长，从而预防病理性血管重塑。

1.2 CTRP1在冠心病中的临床应用 国内外许多研究表明，循环CTRP1水平与冠心病的发生发展及冠状动脉病变严重程度密切相关，可作为冠心病早期诊治及预后判断的定期筛选及监测指标。SHEN等［10］通过冠状动脉造影将患者分为冠心病组与非冠心病组，用Gensini评分评定冠心病严重程度并分别检测其血清CTRP1水平；结果显示，冠心病组血清CTRP1水平明显高于非冠心病组，且随着病情加重CTRP1水平升高；多因素Logistic回归分析显示，CTRP1与冠心病显著相关。ZHANG等［11］临床研究显示，冠心病组血清CTRP1显著升高，且单血管病变组和三血管病变组CTRP1水平存在显著差异；ROC分析显示，CTRP1可作为冠心病单血管病变或三血管病变诊断的标志物，其可作为三血管病变的独立风险预测因子。WANG等［12］通过对比急性心肌梗死组、稳定型心绞痛组和非冠心病组血清CTRP1水平，发现急性心肌梗死组较其他两组明显升高，多因素Logistic回归分析显示CTRP1是心肌梗死发生的独立危险因素，提示CTRP1可作为心肌梗死的一个诊断指标。所以，CTRP1作为诊断冠心病及冠心病血管病变严重程度的一种新的、有价值的生物标志物，可能成为冠心病血管病变较好的预测因子和防治冠心病的新靶点。

目前，关于CTRP1对冠心病预后预测价值的研究较少。国内外部分学者研究发现，血清高CTRP1水平与主要心血管不良事件（MACE）有相关性。MUENDLEIN等［13］通过对冠状动脉造影评估为稳定的冠心病患者随访8年并记录MACE，结果发现血清高CTRP1水平与MACE的发生率显著相关。但目前关于CTRP1与MACE间的因果关系，以及导致CTRP1增加MACE风险的生物学机制仍然不清楚，仍需进一步研究。冉迅等［14］通过随访研究发现，CTRP1水平与急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）患者预后有相关性。郎勇等［15］对急性STEMI患者急诊PCI出院后随访12个月，分别监测血清CTRP1水平变化，并用急性冠状动脉事件登记（GRACE评分）对患者进行评定；结果显示，死亡组CTRP1水平高于存活组，GRACE评分和高CTRP1（＞187.9 ng/mL）是预测死亡的独立危险因素；生存分析显示，高CTRP1水平患者在GRACE评分高危组的累积生存率低于低CTRP1水平患者，提示CTRP1与GRACE评分联合应用对急性STEMI患者预后评估具有临床价值。此外，糖尿病患者极易伴发冠心病，而糖尿病合并冠心病患者的循环CTRP1水平明显升高，因此检测CTRP1水平可能有助于监测糖尿病患者冠状动脉的早期受累情况［16］。由此可见，循环CTRP1水平与冠心病预后具有一定相关性，但其具体机制仍需进一步研究。

2 CTRP1与原发性高血压

2.1 CTRP1与原发性高血压的发生发展 原发性高血压可损伤重要脏器（如心、脑、肾）的结构与功能，继而导致这些脏器功能衰竭。目前原发性高血压的发生机制包括交感神经系统激活、肾脏机制、肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）激活、血管重构及胰岛素抵抗等，且各种发生机制交互作用。而CTRP1作为一种新型血压调节因子，可通过多种机制参与原发性高血压的发生发展［17］。

首先，CTRP1可刺激醛固酮生成以升高血压。CTRP1可在肾上腺皮质的肾小球中表达并刺激醛固酮产生，且呈剂量依赖性。醛固酮通过上调其转录因子细胞色素P450 11β-羟化酶2（CYP11b2）而升高血压，其中神经因子诱导的克隆B（NGFI-B）和Nur相关因子1（Nurr1）在CYP11b2合成过程中起重要作用，且血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导的醛固酮生成至少部分是通过刺激CTRP1分泌的［18］。其次，CTRP1还可通过收缩血管以升高血压。HAN等［17］通过对比CTRP1-TG和CTRP1-KO的小鼠发现，CTPR1-TG小鼠具有高血压表型，而CTRP1-KO小鼠具有降压表型，提示CTRP1对血压有正向调节作用。进一步研究其分子机制发现，CTRP1通过激活血管平滑肌细胞中的AKT/AS160信号通路来促进AngⅡ受体1（AT1R）向质膜的募集，导致Ras同源基因家族（Rho）/Rho激酶（ROCK）信号通路的激活，促进肌球蛋白轻链（MLC）磷酸化及血管收缩并升高血压。HAN等［19］的研究结果显示，在脱水条件下，CTRP1升高是由糖皮质激素介导的，故用合成糖皮质激素治疗可以增加骨骼肌细胞CTRP1的转录、翻译和分泌。

由上可见，CTRP1可通过刺激醛固酮升高、收缩血管等多种途经维持血压并促进高血压的发生发展。刺激CTRP1可在脱水性低血压时升高血压，而抑制CTRP1可能减少早期高血压的发生。

2.2 CTRP1在原发性高血压中的临床应用 国内外已有多项研究显示，CTRP1与原发性高血压存在相关性，原发性高血压患者血清CTRP1水平显著升高［18，20］。 原 发 性 高 血 压 所 致 亚 临 床 靶 器 官 损 害（STOD）是未来心血管事件的一个预后标志，而多器官STOD比单个STOD具有更大的风险。研究显示，CTRP1与STOD及其预后存在相关性。梁伟等［21］在临床研究中发现，老年人微量白蛋白尿（MAU）组血清CTRP1水平明显高于原发性高血压组；多因素Logistic回归分析显示，CTRP1、TNF-α、脂联素（APN）为原发性高血压合并MAU的影响因素，提示CTRP1与老年原发性高血压及其肾脏亚临床损害的发生发展有关。SU等［22］研究显示，合并原发性高血压和STOD组的CTRP1水平高于未合并STOD组，合并左心室肥厚（LVH）和MAU两个器官损伤组的血清CTRP1水平均高于单器官损伤组；APN、CTRP1和IL-6是影响原发性高血压患者STOD的重要因素，其中CTRP1和IL-6与原发性高血压和心脏、肾脏的STOD并发症呈正相关。所以，CTRP1对预测原发性高血压患者预后有一定价值，可作为预测高血压预后的一个新生物标志物。

3 CTRP1与心力衰竭

心力衰竭是多数心血管疾病的最终阶段，也是心脏病患者死亡的主要原因之一。YANG等［23］检测了充血性心力衰竭（CHF）患者和无CHF对照组的血浆和心外膜脂肪组织（EAT）标本的CTRP1水平，发现CHF患者血浆和EAT中CTRP1水平均高于对照组，且入院时较高的CTRP1值与出院后预后较差相关；进一步对CTRP1参与CHF的发病机制进行研究，发现CTRP1通过调节IL-6水平以及调节醛固酮合成酶CYP11b2蛋白水平来协助醛固酮释放以参与CHF的生成。张荣驿［24］研究显示，CTRP1水平与患者的心功能恶化程度和左心室容积密切相关，且随病情好转而逐渐下降；血浆脑钠肽（BNP）是血浆CTRP1水平的独立影响因素，其中CTRP1可促进CYP11b2合成，而BNP可拮抗CTRP1对CYP11b2的合成促进作用。WU等［25］通过重组人补体CTRP1肿瘤基因敲除小鼠观察CTRP1基因在成人心脏肥大中的作用，发现在AngⅡ诱导的心脏肥大小鼠模型中，CTRP1缺乏可加速心脏肥大、纤维化、炎症反应和氧化应激，并使小鼠心肌功能障碍恶化，提示CTRP1是AngⅡ刺激的新生大鼠心脏肥大的负调控因子；进一步探究其发生机制，发现CTRP1通过激活AMPK通路来抑制心肌肥厚和纤维化，提示CTRP1可能是治疗心脏肥大和心力衰竭的靶点。

4 CTRP1与心血管疾病相关危险因素

肥胖、血脂异常、糖尿病、胰岛素抵抗等是心血管疾病常见的危险因素，研究表明CTRP1与上述危险因素密切相关，且高水平CTRP1可促进糖、脂代谢。血清CTRP1在2型糖尿病和肥胖患者中显著升高，且高CTRP1水平与2型糖尿病独立相关，可能与糖、脂代谢不良所引起的代偿反应有关。这提示CTRP1可能作为预测和早期诊断2型糖尿病的潜在新生物标志物，靶向CTRP1的药物可能作为治疗2型糖尿病的新策略［26］。

2型糖尿病常有胰岛素抵抗及高胰岛素血症，循环CTRP1水平与胰岛素抵抗呈负相关。XIN等［27］的临床研究显示，CTRP1可通过降低胰岛素受体底物1丝氨酸1101（IRS-1 Ser1101）的磷酸化作用来改善胰岛素抵抗，从而降低血糖。RODRIGUEZ等［28］发现，CTRP1-KO小鼠出现胰岛素抵抗和肝脂肪变性，CTRP1可特异性激活蛋白激酶B（Akt）与p44/42 MAPK信号通路，从而增加葡萄糖转运体4向细胞膜转运，增强肌肉组织对葡萄糖的吸收，继而发挥降糖作用。HAN等［26］在小鼠实验中进一步研究发现，CTRP1通过磷酸化抑制乙酰辅酶A羧化酶并刺激C2C12肌管脂肪酸氧化，从而促进糖、脂代谢。

5 CTRP1与川崎病（KD）相关冠状动脉疾病

KD是一种自限性免疫性血管炎症疾病，其最主要的并发症是冠状动脉病变（CALs），而CALs中最严重的是冠状动脉瘤（CAAs），它是心肌梗死和心肌破裂的高危因素。CTRP1可参与KD急性期血管炎和凝血过程，介导KD急性期冠状动脉病变，其通过与脂肪连接蛋白受体1结合，可激活AMPK/Akt/eNOS信号通路，诱导人冠状动脉内皮细胞异常分泌NO，从而介导冠状动脉病变；同时，CTRP1可改善冠状动脉炎症损伤后的胶原暴露，导致纤维蛋白原、凝血酶及D-二聚体的血清水平改变，从而参与凝血过程［29］。WENG等［30］通过对比健康对照组、KD-CAAs组和KD-NCAAs（无CAAs）组CpG位点的甲基化水平，发现KD-NCAAs组几乎每个CpG位点的CTRP1甲基化水平都升高，其中第69、154位点与CAAs的发生密切相关。这提示CTRP1启动子甲基化水平的差异参与了KD的发生过程，可能是CAAs发生的潜在预测标志物。由此可见，CTRP1可能为今后该病早期诊断提供价值，但CTRP1与该病预后的关系尚不清楚。

综上所述，CTRP1在冠心病、原发性高血压、心力衰竭等多种心血管疾病及其相关危险因素的发生发展过程中发挥了重要作用，但目前CTRP1参与上述疾病的具体分子机制与因果关系尚不是十分明确。如何将循环CTRP1水平应用于临床，以协助上述疾病的诊断、治疗、预防及预后判断，仍需更加深入及广泛的临床研究。