兽药生产中质量风险管理在清洁验证中的应用

李春雪

（哈药集团生物疫苗有限公司，哈尔滨 150069）

清洁验证是证明所批准的清洁规程能够有效清洁设备，使之符合兽药生产要求的有文件证明的一系列活动。因此，清洁验证是对清洁方法的验证，是为了验证规定的清洁方法是否能够有效清洁和产品直接接触的设备，使清洁后的设备各项残留物水平在标准接受范围内。一套完整的清洁验证文件应包括验证计划、验证方案和验证报告。

质量风险管理（QRM）是实现良好决策的合理方法。兽药生产质量管理规范（Good manufacturing practices，GMP）要求，所有验证活动都应基于质量风险管理进行，通过质量风险管理来识别、控制潜在风险，降低风险，清洁验证也不例外。在清洁验证中，企业应有一套合理且能够实现的清洁标准，并根据质量风险评估的结果制订验证计划，从而获得合规的清洁验证程序。例如，在制订清洁验证主计划时，第一步应进行风险评估活动并有记录，或者在计划的早期阶段就进行风险评估。

在清洁验证中，质量风险管理可以用于确定验证的范围和程度，确定影响清洁效果和性能的可变因素，证明所选择清洁限度的合理性，证明清洁程序验证时执行次数的合理性以及在清洁验证方案开发过程中确定微生物和内毒素污染带来的风险[1]。因此，风险管理是清洁验证工作的一个重要组成部分。

1 风险管理模型

概述一个风险管理过程，应包括危害的识别、分析和评估，以及管理这些风险的控制策略。风险管理的应用分为三个不同的阶段：风险评估、风险控制和风险审核。

要进行风险评估就要从风险识别开始。风险识别是识别来自环境、设备、方法、化学和微生物实体以及人员的危害。危害可能会影响清洁后的最终残留物，因此被视为风险。要对这些风险做进一步分析，以便更好地了解清洁过程并确定这些风险对清洁的影响。在此阶段，通过设计审核、数据审核和研究来了解清洁过程、设备、环境和人员之间的相互作用，从而增加过程知识。因此，风险评估就是识别风险的种类、评估风险的危害和影响的过程，根据风险评估的结果才能制定控制措施以减轻风险（风险降低）或接受风险（风险接受）[2]。

风险控制包括制定决策以降低/接受风险，制定控制策略并与相关人员进行沟通。在风险控制过程中，将对风险做出最终决策——制定控制措施以降低风险或接受风险。对于已制定的降低风险的设计、程序和技术控制，还应制订控制策略保证其得到应用并保持有效，且控制策略应正式传达给所有相关人员。

风险审核将定期监测控制措施执行效果和变更的结果，或在引入重大或新的危害（例如引入新产品以及重大事件或事故之后）时进行审核，并在需要时启动额外的风险评估。

常见的质量风险管理工具有：失效模式影响分析（FMEA）、故障树分析、危害分析和关键控制点（HACCP）和鱼骨图/石川图等[3]。

生产中的污染来源主要由于生产设备（包括主要和次要/辅助设备、零部件以及器皿）未能成功清洁给产品质量带来风险，如果处理不当，最终可能会影响产品的安全[1]。

2 风险管理在清洁验证程序中的应用

许多清洁方案最初都将目视清洁作为成功的标准。但是，清洁过程中存在多种危害源是眼睛看不见的，为了开发出有效且合规的清洁工艺，就需要充分了解这些危害。通过质量风险管理流程来确定需要采取哪些控制措施，并评估现有的组织和技术控制措施是否足够，或者是否需要补充。对于新设备/设施，应前瞻性地执行质量风险管理流程，以确定所需的控制措施。

2.1 初始清洁验证评估

初始清洁验证评估是对成熟清洁方法验证的评估，评估应在验证的早期阶段进行，评估结论应给出明确要求：需要验证、确认（例如专用的非直接接触设备）或不需验证（如废弃物收集容器）。评估还应确定工作的程度（涉及的运行次数或产品数量、预期需要的研究、特殊的培训等）。

清洁验证在评估时主要注意以下几个要素：分析方法、清洁剂（包括清洁效果、漂洗力和可检测性）、清洁周期设置、清洁程序、清洁确认执行、保持时间、生产设备（如设备和产品的接触点、设备的复杂性等）、生产过程（如污染的可清洁性、工艺步骤的关键性、污染负荷/批量变化）、残留（包括过程残留物、可清洁性和可检测性）、清洁限度安全性（包括清洁限度的计算和论证、选择清洁限度方法的原理）、取样方法（包括间接取样、直接取样和目视检查）、取样回收[4]。

2.2 新产品引入的风险评估

将新产品引入工厂需要深入了解新的未知危害，应进行质量风险评估，验证现有的清洁工艺是否能够达到预期的清洁效果。在评估已有清洁过程的验证工作时，应考虑以下因素：当前工艺的历史知识、工艺和设备的相似性、使用的清洁方法、使用的清洁剂、等效或最差情况的原辅料。

如果拟引入的新产品不会引起新的污染或活性物质残留，则可以认为现有的清洁工艺已足够。应完成一份全面的风险评估报告，以评估对现有控制计划的任何更改，包括更新有关清洁标准、取样、清洁计划以及所有其他要素的论证报告。相反，如果新产品引入的新化学品或活性物质超出了当前清洁标准，则应探索新的有效的清洁工艺。

2.3 持续监测维护风险评估

通过初始风险评估，还应对已验证的清洁工艺进行持续监测，并对监测的级别、类型和频率进行评估。这样可以确保监测程序的适用性和科学性。另外，随着风险的降低，监测级别也可以降低。

2.4 清洁工艺风险评估的日常操作

风险评估作为清洁工艺持续验证的一部分，用以评估清洁工艺中的危害变化和相应的风险。风险评估是评估工艺、程序、活动的变更，并确定影响最大的点。该评估应是一份定期更新的动态文件（例如在清洁定期审查期间），或作为控制策略的一部分，以便及时发现清洁过程和效果的变化[5]。

2.5 其他应用

对于复杂的过程或场景，可以使用单独的风险评估来评估特定危害并确定适当的控制措施以减轻风险[6]。例如：实施积极的清洁验证分组策略、优化非关键手动清洁活动的详细程度。这些情况要求了解如何有效分析和控制潜在危害。风险评估的结果可用于支持做出更好的决策。