临床药师参与肿瘤多学科会诊的实践与体会

李 杨，朱庆贵

0 引言

肿瘤的发病机制及异质性决定了肿瘤的治疗必然涉及多个专科。多学科联合会诊(Multiple disciplinary team,MDT)起源于上世纪90年代的美国，目前美国的肿瘤治疗中心均建立了MDT治疗工作制度[1]。欧洲部分国家如英国、法国及德国等医疗中心相对集中的国家，MDT模式已经成为医院医疗体系的重要组成部分，由国家强制执行[2]。无论美国还是欧洲，临床药师都是MDT队伍中的一员。

2007年,国内医院开始组建单病种癌症诊疗中心，实施MDT，2010年以来，越来越多的三甲医院开始开展MDT[3]。总体来说，我国药学会诊工作起步较晚，前期发展缓慢，近几年发展比较迅速，但目前的会诊主要集中在抗感染药物、药品不良反应及药源性疾病的甄别方面[4]。

我院多个临床科室自2012年开展MDT，笔者作为肿瘤临床药师多次参加MDT，现结合典型多学科会诊病例，探讨临床药师在肿瘤MDT中的切入点及作用。

1 典型病例1

1.1 病史摘要 患者陈某某，女，67岁，3个月前无明显诱因出现腹泻，3～4次/d，含粪渣，稀水较多，伴阵发性腹痛，便后稍缓解，余无异常。后于当地医院就诊，肠镜检查未见异常，口服药物治疗症状无明显缓解。于2018年4月14日于我院查胸腹部CT示：胰腺头颈部占位，CA可能。肝脏钙化灶，左叶内低密度影，后腹膜多发肿大淋巴结影。2018年4月18日行细针穿刺，术后液积薄层病理：镜检少量腺癌。为求进一步明确诊治收住院。患者近3月体重下降约15 kg。既往高血压病史，间断口服厄贝沙坦治疗，有糖耐量异常史，未服药，有胆囊切除史。入院诊断：(1)胰腺癌T4N3M0 III期 KPS 70分；(2)高血压1级(高危)；(3)糖耐量异常；(4)胆囊切除术后。入院后查生化示：丙氨酸氨基转移酶(ALT)139 U/L，天冬氨酸转移酶(AST)：114 U/L，K+2.9 mmol/L。后予异甘草酸镁注射液、还原型谷胱甘肽保肝治疗，5月1日复查生化：谷丙转氨酶：91 U/L，谷草转氨酶：140 U/L，K+：3.28 mmol/L。患者肿瘤侵犯腹腔干及其分支近端、肠系膜上动静脉，无手术指征。5月7日肿瘤科申请MDT，讨论：(1)患者转氨酶升高的原因及如何保肝降酶治疗？(2)肝功能异常是否有化疗指征？

1.2 药师会诊建议 药师认为患者转氨酶升高的原因主要有两方面，一是疾病原因，二是药物原因。疾病方面，首先不除外患者肿瘤转移至肝脏，其次应明确患者有无肝炎病史。药物方面，首先是患者此次住院治疗前是否服用可能引起转氨酶升高的药品，如中药等，其次是患者在服用降压药物期间是否食用了影响其代谢的食物，如西柚等。经询问用药史得知，患者此前一直服用中药汤剂，因此，药师认为不能除外中药引起的肝损伤。关于如何保肝降酶，该患者目前已联合使用两种保肝药物，目前保肝治疗仅1周时间，因此，药师建议可继续当前治疗或加用双环醇治疗。关于肿瘤患者合并肝功能损伤时能否化疗，药师建议在明确患者转氨酶升高原因的基础上制定化疗方案，如转氨酶升高与肿瘤侵犯转移直接相关，可以考虑保肝降酶的基础上选择对肝功能损伤相对小的治疗方案或适量降低治疗方案中肝损风险高的药物剂量。该患者分期为III期，属于局部晚期，对于体力较好的局部晚期胰腺癌患者，优选治疗方案包括奥沙利铂联合伊立替康及5-氟尿嘧啶、吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇；对于存在乳腺癌1/2号基因突变的患者，可以选择奥沙利铂联合伊立替康及5-氟尿嘧啶或吉西他滨联合顺铂方案；对于体力不好的患者，可以优先选择单药，如吉西他滨等治疗。对于肝功能不全的患者，白蛋白结合型紫杉醇是否需要调整剂量尚无相关资料；顺铂和奥沙利铂无需减量；患者转氨酶升高时吉西他滨无需调整剂量，血清胆红素升高时需减量；对于氟尿嘧啶，患者血清胆红素>5倍正常值高限需要减量；对于伊立替康，血清胆红素>1.5倍正常值高限需要减量[5]。综合上述药物方面因素以及患者疾病分期、体力情况，建议优先考虑吉西他滨联合顺铂治疗方案。

1.3 患者情况转归 医生制定治疗方案如下：重组人血管内皮抑制素注射液30 mg，d1～d6；吉西他滨1.2 g，d4、d11；顺铂30 mg，d4～d6/q21 d。患者化疗3周期后评估疗效为稳定，化疗期间患者一度出现III度血小板降低，对症处理后基本恢复正常；此期间患者转氨酶基本正常，ALT最高值未超过正常值上限2倍。后因病情需要接受同步放化疗，卡培他滨增敏，治疗结束后未再入院，失访。

2 典型病例2

2.1 病史摘要 患者周某某，女，72岁。患者7月余前无明显诱因下出现头昏乏力，双下肢酸胀，活动后心慌气促，后症状进行性加重。外院检查血常规发现全血细胞减少，外周血可见幼稚细胞，遂至我院住院治疗。查骨髓回报：急性白血病(伯基特淋巴瘤/白血病可能)，原始淋巴细胞占86.5%。免疫分型回报：急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)伴髓系抗原表达。2018年12月8日开始予环磷酰胺联合长春新碱、柔红霉素、左旋门冬酰氨酶及强的松方案治疗两次；2019年4月开始环磷酰胺联合6-巯基嘌呤、左旋门冬酰胺酶及阿糖胞苷方案治疗两次，5月14日复查骨髓常规示：骨髓增生活跃细胞形态未见明显异常。现患者为进一步治疗入院。患者既往高血压病史，口服美托洛尔，血压控制尚可。入院后完善相关检查，7月3日行腰椎穿刺+鞘内注射化疗，具体方案为：阿糖胞苷50 mg+地塞米松5 mg+生理盐水2 ml；7月5日开始行甲氨蝶呤3.0 g，civ24h维持化疗。因医生录入医嘱时发现亚叶酸钙缺货，申请MDT，拟讨论：(1)左亚叶酸钙能否替代亚叶酸钙用于大剂量甲氨蝶呤解救？(2)使用大剂量甲氨蝶呤治疗的注意事项？

2.2 药师会诊建议 亚叶酸钙为混旋体，其成份包括左亚叶酸钙与右亚叶酸钙，用于大剂量甲氨蝶呤解毒时主要是左亚叶酸钙发挥作用，研究表明一半剂量的左亚叶酸钙可以起到1倍剂量亚叶酸钙的解救作用，等效剂量之比为1∶2。因此，使用左亚叶酸钙可以替代亚叶酸钙进行大剂量的甲氨蝶呤解救[6]。关于大剂量甲氨蝶呤使用期间的注意事项，一是进行血药浓度监测，根据甲氨蝶呤血药浓度调整左亚叶酸钙的解救剂量；二是治疗期间对不良反应的防治，可采取充分水化、碱化尿液等方法加速甲氨蝶呤的排泄等。

2.3 患者情况转归 该患者7月5日晚上9∶00开始使用甲氨蝶呤，7月6日晚上9∶00结束输液。监测血药浓度在0.09～8.82 μmol/L之间，前后历时15 d。患者治疗期间先后出现口腔黏膜炎、肾功能损害及骨髓抑制，考虑除了和左亚叶酸钙解救剂量、碱化、水化不足有一定关系外，也和患者治疗期间使用泮托拉唑延缓了甲氨蝶呤的体内排泄有关。建议使用大剂量甲氨蝶呤的患者用药期间暂停质子泵抑制剂，如果必须合用，建议监测甲氨蝶呤血药浓度，同时关注患者甲氨蝶呤毒性增加的症状，如肌痛和骨痛，以避免因药物相互作用影响疗效及不良反应。

3 典型病例3

3.1 病史摘要 患者黄某某，男，61岁。患者9个月前无明显诱因出现进食哽咽感，进食粗糙食物更严重，无饮水呛咳，有嗳气，饭后及卧位时明显，余无不适，未予重视，后哽咽感加重，至外院行食管钡餐示：食管上段管壁改变；查胃镜距门齿16～20 cm可见菜花状肿物，管腔狭窄，提示食管癌可能。病理：食管见鳞状上皮重度非典型增生，癌变。患者4个月前出现呕血，量约50 ml，遂至我院急诊就诊，无手术切除机会，排除放化疗禁忌，于2019年7月开始行紫杉醇脂质体联合顺铂方案治疗6周期，期间同步放疗。现患者为进一步治疗入院。患者近感咽痛，咳白色粘痰，余无不适。既往有2型糖尿病病史，有造影剂过敏史。入院后完善检查，各项检查回报示：患者肿瘤指标较前下降，病情评估稳定，仍有病灶存在，待其他检查结果回报后，可考虑替吉奥胶囊维持治疗。后患者胃镜复查：食管狭窄伴溃疡，超细胃镜难以通过，考虑放化疗反应，应用小剂量激素治疗。医生申请MDT，拟讨论该患者吞咽困难是否可以掰开替吉奥胶囊服用？

3.2 药师会诊建议 患者食管癌放化疗后，目前食管狭窄，考虑患者情况特殊，首先明确有无一步治疗的需要；此外需考虑患者吞咽困难特殊情况，最后需要考虑替吉奥胶囊能否掰开服用。替吉奥药品说明书并未提及能否打开胶囊服药。有研究报道，对于吞咽困难的患者，可以将替吉奥胶囊溶于水后服用，因此对于该患者可以考虑掰开服药，但需注意操作过程中的意外暴露[7]。

3.3 患者情况转归 患者拒绝继续化疗，本次住院期间未使用替吉奥胶囊，对症治疗症状好转后出院。

4 典型病例4

4.1 病史摘要 患者许某某，男，69岁。2016年11月14日全麻下行结肠癌根治术，术后病理：升结肠溃疡型腺癌，中分化，癌组织侵及浆膜层；两切缘未见癌；肠管周围淋巴结(1/3)见癌转移，病理分期pT3N1M0。术后行6周期卡培他滨联合奥沙利铂方案治疗，后予卡培他滨维持治疗。2个月前门诊复查癌胚抗原升高，PET-CT检查示：腹膜后多发淋巴结高摄取，右下肺结节高摄取。胸腹部增强CT示：右下肺实质性占位两个，穿刺检查证实为结肠癌肺转移，予伊立替康联合5-氟尿嘧啶方案化疗，今为第2周期化疗入院。既往有2型糖尿病病史，服药控制。10年前有腔隙性脑梗死病史。肿瘤外科申请进行MDT，讨论该患者脑梗死病史能否行贝伐珠单抗治疗？

4.2 药师会诊建议 贝伐珠单抗联合化疗可以提高肠癌患者的生存期。贝伐珠单抗药品说明书提到本品可增加动静脉血栓的发生风险。但药品说明书禁忌证中并未提及脑梗死。药师查阅文献后并未查询到直接比较不同剂量贝伐珠单抗不良反应的文献。鉴于此，药师检索比较不同剂量贝伐珠单抗治疗肿瘤的随机对照试验并进行荟萃分析。荟萃分析结果表明，不同剂量的贝伐珠单抗均可能增加血栓发生的风险，差异没有统计学意义。多篇系统评价显示，不同剂量的贝伐珠单抗治疗肠癌的疗效差异没有统计学意义[8-10]。综上，该患者贝伐珠单抗大小剂量均可以使用，但从药物经济学角度考虑，小剂量的贝伐珠单抗可能更有优势。因此，药师建议该患者可以使用贝伐珠单抗，但建议起始使用小剂量(≤2.5 mg/kg)，同时用药期间密切监测血栓等不良反应的发生，争取做到早发现早治疗。

4.3 患者情况转归 患者后续治疗使用小剂量贝伐珠单抗(2.5 mg/kg)联合伊立替康、5-氟尿嘧啶治疗4周期，随访期间未发现血栓，后来患者病情进展换用其他治疗方案。

5 体会

随着我国肿瘤发病率逐年增高，全球抗肿瘤新药研发上市层出不穷以及我国肿瘤患者确诊时分期较晚等决定了药物在肿瘤综合治疗中的重要地位和作用[11-13]。国外几十年的实践及近年国内多个MDT共识的发布都说明MDT在肿瘤治疗中的重要地位[14-15]。肿瘤专业临床药师可以利用自身掌握的药学知识发挥作用，与临床医生形成互补，从而成为MDT团队中的重要一员。