尼妥珠单克隆抗体注射液治疗口腔颌面-头颈部鳞癌专家共识

郭伟 孙沫逸 冉炜 唐瞻贵 李龙江 孙志军 孟箭 郑家伟 尚伟 杨凯 龚忠诚0 武和明 席庆 谢卫红 孔琳 鞠侯雨 任国欣

1. 200011， 上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科； 2. 第四军医大学口腔医院口腔颌面外科； 3. 中山大学第一附属医院； 4. 中南大学湘雅口腔医学院； 5. 四川大学华西口腔医学院； 6. 武汉大学口腔医院头颈肿瘤外科； 7. 徐州市中心医院口腔科； 8. 青岛大学附属医院口腔颌面外科； 9. 重庆医科大学附属第一医院口腔颌面外科； 10. 新疆医科大学第一附属医院口腔颌面外科； 11. 南京医科大学口腔医学院口腔颌面外科； 12. 中国人民解放军总医院(北京301医院)口腔科； 13. 郑州大学第一附属医院口腔颌面外科； 14. 上海市质子重离子医院

头颈部肿瘤是临床常见的恶性肿瘤，包括唇癌、口腔癌、口咽癌、下咽癌及喉癌等。2020 年全球癌症统计分析报告显示[1]：头颈部肿瘤新发病例约75 万，新增死亡病例约36 万。而在我国口腔颌面-头颈部恶性肿瘤形势亦不乐观。2015 年中国肿瘤登记处报道[2]：我国唇、口腔、咽部(除外鼻咽)及喉部肿瘤年新发病例7.45 万例，年死亡病例3.66 万例。虽然针对口腔颌面-头颈部鳞癌的诊疗水平有显著进步，但5 年生存率仍只有50%左右[3]。

近年来，随着基因组学、表观遗传学等学科的迅速发展，分子靶向治疗在肿瘤治疗中的地位不断提升。其中，表皮生长因子受体(epithelia growth factor receptor,EGFR)在多种实体瘤中过表达，其中在头颈部肿瘤中的过表达比例可达80%～100%[4]。EGFR过表达是导致肿瘤细胞增殖、凋亡抑制并促进肿瘤浸润转移的关键因素之一，同时EGFR过表达还预示着肿瘤对放疗和化疗的抵抗性增强，是肿瘤不良预后的关键预测性因素[5-6]。因此，EGFR靶向药物为口腔颌面-头颈部肿瘤的治疗提供了可能。

目前国际上已批准的治疗头颈部肿瘤的靶向药物有尼妥珠单克隆抗体(单克隆抗体,以下简称单抗)和西妥昔单抗，均为抗EGFR单抗。

西妥昔单抗(Cetuximab)为人鼠嵌合单抗，于2004 年被美国食品药品监督管理局批准其治疗晚期头颈部鳞癌[7]；2020 年被国家药品监督管理局批准其用于一线治疗复发/转移性头颈部鳞状细胞癌。

尼妥珠单抗(Nimotuzumab)是人源化单抗。截至2021 年6 月，尼妥珠单抗已在全球 18 个国家获批治疗头颈部肿瘤。2008 年NMPA批准尼妥珠单抗与放疗联合治疗EGFR表达阳性的III/IV期鼻咽癌。由于其人源化程度高于西妥昔单抗(95%vs70%)，且具有最适亲和力，因此尼妥珠单抗具有更好的安全性[8]。而随着更多临床研究的开展，尼妥珠单抗在口腔颌面-头颈部鳞癌中的治疗优势也更加凸显。

目前尚无相关尼妥珠单抗治疗口腔颌面-头颈部恶性肿瘤的专家共识或临床指南为临床医生提供参考。鉴于此，中国抗癌协会口腔颌面肿瘤整合医学专委会组织相关专家，通过参考国内外有关尼妥珠单抗治疗晚期口腔颌面-头颈部鳞癌的研究成果，同时结合尼妥珠单抗在我国治疗晚期口腔颌面-头颈部鳞癌的应用现状，讨论并制订“尼妥珠单抗治疗晚期口腔颌面-头颈部鳞癌的专家共识”。目的在于推广并规范尼妥珠单抗在晚期口腔颌面-头颈部鳞癌患者中的临床应用，进而提高晚期口腔颌面-头颈部鳞癌患者的生存预后。

1 尼妥珠单抗的作用机制

尼妥珠单抗是一种IgG 1型单克隆抗体，其人源化程度高达95%，且具有高度专一性、半衰期长、选择性高的特点。尼妥珠单抗的作用机制包括以下几个方面[9-11]：(1)与EGFR胞外区特异性结合，使其构象发生变化，从而阻断EGFR与其两个主要配体(EGF和TGF-α)的结合，抑制EGFR磷酸化，终止信号向胞内转导；(2)尼妥珠单抗能在G1-S期阻滞细胞周期，具有显著的抗增殖作用；(3)尼妥珠单抗可介导抗体依赖细胞介导的细胞毒效应(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)和补体依赖的细胞毒效应(complement dependent cytotoxicity，CDC)等免疫效应，促进NK细胞等效应细胞识别杀灭肿瘤细胞，同时激活经典补体途径，形成膜攻击复合物，杀灭肿瘤细胞；(4)尼妥珠单抗与EGFR结合后形成复合体，促进肿瘤细胞表面的EGFR内吞和降解，从而抑制肿瘤细胞增殖并促进肿瘤细胞凋亡，从分子水平逆转肿瘤细胞的恶性生物学行为。

尼妥珠单抗与正常上皮细胞低表达的EGFR几乎不结合，与肿瘤组织高表达的EGFR进行特异性双价结合。此外，尼妥珠单抗的结合解离常数为1×10-9mol/L，与EGFR的亲和力更适度。当抗体浓度达解离常数时，肿瘤与皮肤、肝脏等正常组织AUC差值最大。因此，从分子机制上可以看出，尼妥珠单抗具有更高的临床安全性且靶向作用更强。

2 尼妥珠单抗治疗口腔颌面-头颈肿瘤的临床依据

2.1 联合新辅助化疗治疗头颈部鳞癌

为了观察尼妥珠单抗联合新辅助化疗治疗头颈部鳞癌的有效性及安全性，赵晓莹等[12]以40 例可切除的头颈部鳞癌患者为研究对象进行了一项前瞻性、单臂研究。40 例患者均采用尼妥珠单抗(400 mg,d1)联合顺铂(75 mg/m2,d1)和5-Fu(750 mg/m2,d1-5)3 周方案作为诱导治疗。2 个周期的诱导治疗后予以根治性手术或根治性放疗。主要研究终点为肿瘤的客观缓解率，次要研究终点为病理完全缓解率及治疗相关不良反应。研究结果显示：2 个周期诱导化疗后肿瘤缓解率为85%(34/40)。24 例患者发生了影像学降期，其中21 例(52%)达到T降期，8 例(20%)达到N降期。2 例患者出现III～IV度中性粒细胞减少，另外，III～IV度恶心呕吐、口腔黏膜炎、血小板减少各1 例，II度肾功能不全1 例，I度皮疹1 例。结果提示尼妥珠单抗联合化疗作为诱导治疗相较于既往研究数据，能提高可切除头颈部鳞癌患者的客观缓解率，同时具有良好的治疗耐受性，较大比例的患者通过诱导化疗实现了肿瘤降期，从而保存了器官功能。另外，郭伟等[13]对71 例局部晚期头颈癌患者进行了一项回顾性分析。在该研究中，患者均完成了2～4 个周期的TPF方案(d1，多西紫杉醇 75 mg/m2，d1，顺铂 75 mg/m2，d1-d5，5-Fu 750 mg/m2)及2～8 次的尼妥珠单抗(d1，200 mg/周)治疗。结果显示：71 例患者中，40 例(56%)获得了相对彻底的手术治疗。在治疗反应率方面，除去7 例患者无法评价以外，肿瘤达到完全缓解4 例，部分缓解39 例,疾病稳定18 例,疾病进展3 例。不良反应方面，仅有2 例患者出现轻微皮疹，未见其他严重不良反应。董频等[14]也得出了类似的结论：该研究共纳入了91 例可切除的下咽鳞状细胞癌患者，入组患者采用尼妥珠单抗(300 mg 第1天)联合奈达铂(90 mg/m2第1天)和5-FU(750 mg/m2第1～5天)3 周方案作为诱导化疗，2 个周期诱导化疗后行根治性手术及术后放疗。该研究的主要研究终点为客观缓解率，次要研究终点为病理完全缓解率、保喉率和治疗相关不良反应。结果显示：肿瘤的客观缓解率为86.8%(79/91),其中52 例(57.1%)患者发生了影像学降期,47 例次(51.6%)达T降期，20 例次(22.0%)达N降期。诱导化疗(1或2 个周期)后病理完全缓解率为8.8%(8/91),保喉率达77.3%(68/88)。以上研究提示尼妥珠单抗联合新辅助化疗有助于提高头颈部肿瘤的器官保留率，提高患者的生活质量，让一些不可手术的肿瘤患者重新获得了手术机会。这些研究也为尼妥珠单抗联合新辅助化疗治疗头颈部肿瘤提供了有力的证据支持。

2.2 联合同步放化疗治疗局晚期头颈部鳞癌

已有临床研究表明，与放化疗相比，尼妥珠单抗联合放化疗可提高头颈部局晚期鳞癌患者的生存获益[15-16]。Reddy等[15]发表了一项关于尼妥珠单抗联合放疗/放化疗治疗局晚期头颈部鳞癌的开放、随机、对照临床试验，该研究共入组了92 例晚期不可手术患者(III期或IVa期)，随机分为第1组(同步放化疗)46 例和第2组(同步放疗)46 例，将以上两组受试者进一步随机分组，第1组随机分为同步放化疗+尼妥珠单抗组(CRT+Nimo组)和同步放化疗组(CRT组)；第2组随机分为同步放疗+尼妥珠单抗组(RT+Nimo组)和同步放疗组(RT组)，治疗方案为放疗总剂量60～66 Gy，顺铂50 mg每周1 次(连续6 周)，尼妥珠单抗200 mg/周(连续6 周)。结果显示：CRT+Nimo组的客观缓解率(objective response rate，ORR)显著高于CRT组(100%vs70%，P=0.02)，RT+Nimo组的ORR显著高于RT组(76%vs37%，P=0.023)，RT+Nimo组与RT组相比降低了24%的死亡风险；合并尼妥珠单抗者(n=46)与未合并者(n=46)相比，中位OS分别为49.38 个月及16.36 个月，组间差异有统计学意义(P=0.012)，合并尼妥珠单抗者比未合并者降低了48%的死亡风险，且安全性良好。来自印度的一项Ⅲ期临床试验[16]，对尼妥珠单抗联合顺铂加同步放疗与放疗加顺铂治疗局晚期头颈部鳞癌进行了对比。该研究共纳入了536 例患者，这些患者随机1∶1接受根治性放疗(66～70 Grays)加顺铂(30 mg/m2)(CRT)或尼妥珠单抗(200 mg)(NCRT)治疗，主要终点为无进展生存期；次要终点是无病生存期、局部控制持续时间和总生存期。结果显示：尼妥珠单抗组可显著延长患者的PFS、 LRC及DFS，并有改善OS的趋势，预计加用尼妥珠单抗后患者的死亡风险可降低16%。另外，亚组分析结果显示：年龄低于60 岁、非口咽癌、IV期患者以及传统放疗模式(非IMRT)加用尼妥珠单抗后PFS及LRC改善程度更大。依据肿瘤部位的生存分析表明，口腔癌、下咽癌患者应用尼妥珠单抗联合放化疗相比其他治疗方案生存获益更显著，风险比(hazard ratio,HR)分别为0.484和0.294 9。安全性方面，尼妥珠单抗组仅增加黏膜炎的发生率，两组之间其他不良反应发生率相当，说明尼妥珠单抗的不良反应较轻，耐受性良好。来自新加坡和泰国的一项研究也对尼妥珠单抗联合放化疗治疗局晚期头颈部鳞癌的疗效及安全性进行了报道[17]；该研究采用Simon二阶段的研究设计，共纳入了37 例局晚期头颈鳞癌患者(III/IV期 HNSCC)。这些患者接受3 个治疗周期的顺铂(100 mg/m2，Q3W)及8 周的尼妥珠单抗(200 mg/周，QW)和同步放疗治疗。主要研究终点为最佳总体缓解率(best overall response，BOR)，次要终点为无进展生存期(PFS)。中位随访时间为105.1 个月(95%CI 81.9-115.5)。生存分析结果表明：尼妥珠单抗联合同步放化疗治疗局晚期头颈部鳞癌的中位PFS、中位OS分别为 17.5 个月和63.5 个月，3 年PFS率和3 年OS率分别为40.4%和61.2%。与非口咽癌相比，口咽癌患者具有更长的PFS和OS(3 年PFS率 62.5%vs.22.0%；3 年OS率：81.3%vs.42.2%)。在国内，尼妥珠单抗也积累了较多的临床研究证据[18-19]。吴事海等[18]发起的一项尼妥珠单抗联合放化疗治疗局部晚期头颈部恶性肿瘤的临床效果观察研究中，研究共入组78 名患者，对照组单用根治性同步放化疗，每周同步顺铂化疗25～40 mg/m2，1 次/周，并行适形调强放疗；试验组在对照组基础上使用尼妥珠单抗，100～200 mg/次， 1 次/周，共治疗6 周。结果显示试验组临床控制率为66.67%、治疗有效率为94.87%，高于对照组的临床控制率43.59%(P<0.05)和治疗有效率76.92%(P<0.05)；试验组1 年生存率为89.74%，明显高于对照组的53.85%(P<0.01)；2 组不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.3 联合化疗治疗复发/转移头颈部鳞癌

尼妥珠单抗联合化疗在治疗复发/转移头颈部鳞癌方面初现成效。一项来自印度的前瞻性、干预性、非随机对照研究[20]，对尼妥珠单抗联合化疗治疗复发性/转移性头颈部鳞癌的疗效和耐受性进行了评价。该研究共纳入了124 例患者，按1∶1分配到尼妥珠单抗+化疗组或化疗组。结果表明：尼妥珠单抗+化疗组ORR为38.2%，显著高于化疗组19%(P=0.023)。尼妥珠单抗+化疗组的疾病控制率(disease control rate，DCR)为74.5%，显著高于化疗组 43.1% (P=0.000 7)；其中位PFS为5.2 个月，显著长于化疗组3.2个月(P=0.009)。顾倩平等[21]对尼妥珠单抗联合化疗(多西他赛-顺铂-氟尿嘧啶)治疗晚期口腔癌的短期疗效及安全性进行了观察。该研究共纳入了9 例晚期口腔癌患者，采用尼妥珠单抗联合DCF化疗方案：尼妥珠单抗200 mg，每周1 次，连用6 个周期；多西他赛75 mg/m2，第1天；顺铂75 mg/m2，第1天；氟尿嘧啶750 mg/m2，第1～5天，每天持续静脉输注8 h。21 d为1周期。短期疗效评价结果显示：该方案的有效率为88.89%，疾病控制率为100%。该研究为尼妥珠单抗联合化疗治疗晚期口腔癌提供了参考。王红等[22]通过对245 例晚期头颈鳞癌进行回顾性分析也得出了相似的结论。该研究共入组245 例III/IV期晚期头颈鳞癌患者，经诊断分为原发组和复发组，其中原发组152 例，复发组93 例。所有患者均采用以铂类为主的化疗联合尼妥珠单抗(100～200 mg/次)进行治疗。结果显示：在原发组中，42 例口咽癌患者总有效率为 81.0%，110 例口腔癌患者总有效率为 45.4%；在复发组中，9 例口咽癌患者总有效率为 44.4%，84 例口腔癌患者总有效率为 27.4%。 原发组中位生存期为 57 个月，复发组中位生存期为 8 个月；治疗5 年后，原发组总生存率为47.7%，复发组总生存率为8.0%。其中，皮疹是EGFR抑制剂的主要不良反应，但发生率仅为1.63%。另一项来自2020 年ASCO会议上的研究[23]对尼妥珠单抗联合化疗治疗复发/转移性头颈部鳞癌的安全性和有效性进行了报道。该研究共纳入了2018 年10 月～2019 年10 月诊断为复发/转移性头颈部鳞，且不适合行根治性放疗或手术的复发/转移性患者(不包括鼻咽癌)。所有患者采用紫杉醇(75 mg/m2) +顺铂(75 mg/m2)或吉西他滨(1 000 mg/d1,8) +顺铂(75 mg/m2)联合尼妥珠单抗(200 mg)进行治疗。结果表明：尼妥珠单抗联合化疗是一种安全有效的治疗复发/转移性头颈部鳞癌的方案。经治疗，患者中位PFS为5.8 个月，而中位OS可达11.2 个月。另外，在国内开展的多项随机对照临床研究也表明[24-26]，尼妥珠单抗联合化疗可显著改善晚期头颈部肿瘤患者的抗肿瘤效果、延长生存期。以上研究为尼妥珠单抗联合化疗治疗复发性/转移性头颈部鳞癌提供了证据。

2.4 联合放疗治疗局晚期头颈部鳞癌

来自古巴的一项尼妥珠单抗联合放疗治疗局部晚期(不可切除)头颈部鳞癌的随机、双盲、安慰剂对照的II/III期临床研究[27]，共纳入了106 例局部晚期(不可切除)头颈部鳞癌患者，其中尼妥珠单抗+同步放化疗组54 例，安慰剂+同步放化疗组52 例。尼妥珠单抗1 次/周，每次200 mg，共使用8 次。研究结果显示：尼妥珠单抗联合放疗组完全缓解率59.5%，安慰剂联合放疗组完全缓解率34.2%，尼妥珠单抗联合放疗组完全缓解率显著高于对照组(P=0.038)。另外，生存分析也显示,尼妥珠单抗联合放疗组具有明显的生存获益，尼妥珠单抗联合放疗组及安慰剂联合放疗组的中位生存期分别为12.5 个月和9.47 个月(P<0.05)。

综上所述，尼妥珠单抗在口腔颌面-头颈部鳞鳞癌中具有较好的应用前景。不管是作为新辅助治疗方案，还是联合放/化疗及免疫治疗，均显示出了良好的抗肿瘤疗效及良好的安全性。

3 尼妥珠单抗在口腔颌面头颈部肿瘤治疗中的用法用量

建议尼妥珠单抗200～400 mg，每周给药1 次，若无化疗禁忌，推荐尼妥珠单抗联合化疗用于头颈部肿瘤的新辅助治疗，推荐尼妥珠单抗联合放化疗/放疗用于局晚期头颈部肿瘤，推荐尼妥珠单抗联合化疗用于复发转移头颈部肿瘤。若患者无法耐受化疗，则建议单药治疗，可酌情提高单药用药剂量。所联合的化疗药物需为临床所采用的治疗口腔颌面-头颈鳞癌的一线药物。根据此原则，专家组建议多西他赛+顺铂/卡铂+氟尿嘧啶(TPF方案)、多西他赛+顺铂/卡铂(TP方案)、顺铂/卡铂+5-Fu(PF方案)方案均可作为目前联合化疗的一线方案，二线治疗的化疗药物可选择甲氨喋呤、博莱霉素、奈达铂等。其中新辅助化疗优先推荐TPF方案，联合放疗或靶向治疗优先推荐PF或TP方案[28]。

4 尼妥珠单抗的不良反应及处理措施

尼妥珠单抗不良反应一般较轻，常见不良反应为皮疹，可使用糖皮质激素类药物静脉注射或局部涂擦，严重者需暂时停药。其他不良反应较为少见，主要是震颤、发热、呕吐、恶心、口干、无力、血压降低等，大多为I/II级不良反应，可自行缓解，若出现III级以上不良反应，可应用抗组胺药物对症进行处理。

5 小 结

目前，EGFR靶向治疗已经包括NCCN在内的多个治疗指南列为头颈部鳞状细胞癌的一线治疗，相关研究成果为尼妥珠单抗靶向治疗头颈部鳞癌提供了坚实的基础。从临床实践的情况来看，尼妥珠单抗靶向治疗能增强头颈部鳞癌患者对化疗或放疗的反应率及远期疗效，且具有良好的耐受性，值得在临床上进一步进行推广。虽然已有证据证实尼妥珠单抗在头颈部鳞癌中的治疗作用，但高级别循证医学证据仍较少，尤其是国内大样本、随机、多中心的前瞻性临床试验证据较为缺乏。本专家共识旨在进一步推广和规范尼妥珠单抗在口腔颌面-头颈部鳞癌患者中的治疗，提高患者对治疗的反应率、生存获益及生活质量。随着新的高级别的循证医学证据和有关尼妥珠单抗在头颈部鳞癌中的研究成果的不断出现，专家委员会将定期更新专家共识，从而更好地适应人民对健康生活的需求[29]。

(声明： 本共识是参与讨论的专家经验结合文献而成，仅作为医疗诊治活动的参考，不作为任何医疗纠纷及诉讼的法律依据！)