针刺治疗膝骨性关节炎膝关节疼痛的作用机理研究进展及探讨＊

李政杰，程施瑞，周 俊，贺文华，董晓慧，曾 芳，梁繁荣

（成都中医药大学针灸推拿学院 成都 610075）

膝骨性关节炎（Knee Osteoarthritis，KOA）是一种进行性的慢性骨关节疾病，以膝关节面软骨变性、破坏和软骨下骨反应性骨质增生为主要病理特征，其临床症状表现为膝关节疼痛、肿胀、功能障碍等。膝骨性关节炎发病率高[1,2]，致残性高[1]，社会经济负担重[3-5]，是老龄化中国社会的重要公共卫生问题。疼痛是KOA 患者就诊的最常见原因[6]。如何解决KOA 患者的关节疼痛问题，是患者和医生共同的迫切需求，然而目前的西医临床治疗指南缺乏令人满意的疼痛治疗措施[7]，因此寻求安全而有效的KOA 疼痛治疗措施的是当前KOA治疗所面临的重要问题。

KOA 疼痛的机制复杂，认识其疼痛的来源和产生机制对于针对性治疗至关重要。目前普遍认为，膝关节局部因素和神经传导通路的改变共同参与了膝关节疼痛的形成。针刺治疗膝关节疾病历史悠久，安全有效，在KOA 的疼痛治疗方面显示出了一定潜力。针刺治疗膝关节疼痛可能是基于对膝关节局部以及神经传导通路多层次的作用以发挥治疗效应，现就KOA疼痛机制研究进展及针刺治疗膝痛的作用机理进行探讨分析，以期为针刺治疗KOA 的临床应用提供科学证据支持，为针刺治疗KOA 的机制研究提供借鉴和思路。

1 KOA疼痛机制研究进展

膝关节内感觉神经末梢主要分布在膝关节骨膜、半月板、软骨下骨、滑膜外缘和韧带等组织，感觉神经末梢Aβ、Aδ以及C 纤维在接受了一定量的理化刺激后[8]，将神经感受信号传入脊髓后角浅层，并接受脊髓的“痛闸门”[9]和“痛环路”[10]的调控；在接受了脊髓水平信号加工后，感受信号继续上传到达延髓、脑干，经过不同神经结构的调控加工后，再上传至大脑皮层进一步加工整合[11]，最终形成疼痛的感觉、情绪、认知等多维度综合感受。膝关节疼痛传导通路发生病理变化是导致KOA 疼痛的关键，目前认为KOA 患者疼痛的形成主要受到膝关节局部因素和疼痛神经传导调控通路因素的影响。

1.1 膝关节局部因素

在关节内，有感觉神经末梢支配的解剖结构包括：骨膜、软骨下骨、韧带、半月板、滑膜等；虽然骨性关节炎以关节软骨丢失为主要病理特征，但是由于关节软骨没有感觉神经末梢支配，因此单从X 片观测关节软骨的情况以判断疼痛的严重程度与临床实际现象并不相符[12]。有影像学研究发现骨关节炎患者骨关节局部骨髓损伤[13]、滑膜炎[14,15]、半月板损伤[16]、前交叉韧带损伤[17]、局部骨赘[18]等与关节疼痛有关。由此可见，KOA 患者膝关节局部感觉神经末梢受到的各类物理、化学刺激可能是其膝关节疼痛的始动环节。

常见的膝关节局部物理因素包括：由于体重过重、过轻或姿势不正确导致的膝关节局部受力不平衡，而导致膝关节局部感觉神经末梢受到物理刺激。如有研究发现KOA 患者存在10%-20%的膝关节周围肌力下降，肌肉力量下降和随意活动能力的下降可以加重膝关节的局部损伤[19]。另外，KOA 患者关节囊出现松弛和本体感觉减退，KOA 患者常伴膝关节内翻或外翻异常步态，引起膝关节局部不稳定，患者活动时膝关节局部损伤加重，引起疼痛；而疼痛又导致患者活动减少，肌肉萎缩，肌力下降，进而形成恶性循环，使膝骨性关节炎疼痛逐渐加重[20]。

常见化学刺激因素包括：有研究者从KOA 患者的关节液中可找到有临床意义的促炎因子，例如IL-6（白细胞介素6）、IL-8（白细胞介素8）[21]，及较低水平的IL-18（白细胞介素18）和TNF-α（肿瘤坏死因子α）[22]，白细胞介素-17、白细胞介素-22[23,24]，CCL2（趋化因子2）、CX3CL1（趋化因子）、SDF-1（基质细胞衍生因子）[25]，CCL2/CCR2轴（趋化因子2及其受体轴）[26]，溶血磷脂酸[27]等，这些化学物质可引起KOA 患者的疼痛。也有研究发现，神经生长因子对感觉神经末梢的刺激也参与到关节疼痛的生成[28]。

1.2 中枢神经传导调控通路因素

膝关节疼痛基于痛觉的上行传导和下行调控的双重作用，并最终在患者大脑皮层产生疼痛，KOA 患者疼痛的产生与痛觉的上行传导和下行调控的功能或结构失平衡状态有关[29,30]，这种失平衡状态主要表现在脊髓和大脑水平。

具体看来，在脊髓水平，有动物研究发现，在骨性关节炎症模型动物造模成功的短时间内，脊髓内就已发生了广泛动态变化的神经元重塑，这些神经元参与了疼痛的传导和调控[31,32]，例如有研究发现膝关节炎模型大鼠的脊髓DRG 神经元显著减少[33]。在脊髓以上的水平，有研究者利用神经影像学技术发现KOA 患者大脑功能结构也发生“异常重塑加工”，如有研究表明KOA 患者大脑参与疼痛感觉、情绪、认知和疼痛调控维度的皮层的局部血流量增加，涉及了躯体感觉皮层、扣带回、脑岛、海马、内侧前额叶、额上回等脑区[34,35]。并且，慢性KOA 患者甚至可见疼痛相关脑区灰质体积和密度的改变[36]。也有研究发现，慢性疼痛患者额叶中N-乙酰天冬氨酸、谷氨酸[37]、阿片肽、多巴胺递质的含量也发生异常改变[38]。综合以上研究表明，慢性疼痛患者大脑中与疼痛感觉、情感、认知、疼痛调控等相关的脑区功能、结构和神经化学递质发生了改变，这可能是KOA 患者膝关节疼痛产生的脊髓上水平的中枢机制。

1.3 其他因素

目前研究发现KOA 患者膝关节疼痛除主要受膝关节局部因素和疼痛神经传导调控通路因素的影响以外，其他一般因素也可产生影响，例如肥胖、代谢性疾病、心血管疾病[39-41]，基因背景（神经激肽1受体基因（TACR1））[42]等。

2 针刺治疗KOA疼痛的研究进展

针刺治疗慢性疼痛具有多层次、多维度、多靶点调节的作用特点。目前研究表明针刺治疗KOA 膝关节疼痛主要从外周和中枢层次调控以发挥治疗膝痛的作用。

2.1 对膝关节局部的调控

从膝关节局部角度来看，目前大量研究认为针刺治疗KOA 的外周机制主要是通过降低KOA 患者膝关节内相关因子，如肿瘤坏死因子α、基质金属蛋白酶3、白细胞介素1β以及转化生长因子β等炎症因子的表达水平以实现[43]。此外，在临床实践观察中，也发现针刺可以改善KOA 患者膝关节局部肌肉张力平衡，改善膝关节局部血液循环，这些作用因素也有可能参与到针刺治疗膝关节疼痛的作用机制中。

2.2 对中枢神经传导调控通路的调控

从对中枢整合调控角度来看，包括KOA 在内的慢性疼痛患者存在大脑疼痛传导和调控通路的结构和功能的改变[36,44]，而通过药物、手术治疗可以良性逆转慢性疼痛患者大脑与认知控制有关的脑区如前额皮层（prefrontal cortex，PFC）、前扣带回等脑区的异常灰质体积[45,46]。甚至认知控制疗法[47]、冥想疗法[48]等非药物或非手术疗法，也可以通过良性作用于背外侧PFC、腹外侧PFC等脑区以发挥镇痛作用。

近年来，许多研究者开展了针刺治疗慢性疼痛的神经影像学研究，例如有研究者发现，慢性偏头痛患者疼痛认知控制网络、下行疼痛调控通路、奖赏回路相关脑区功能异常，而针刺治疗也主要是通过对疼痛认知控制网络、下行疼痛调控通路、奖赏回路等脑功能进行良性调整以发挥镇痛作用[49-51]。针对针刺治疗KOA 的中枢作用机制，目前研究的较少，来自哈佛的Jian Kong 研究团队开展了针刺治疗KOA 患者的神经影像学研究，该研究主要对比针刺真穴与针刺假穴对KOA 患者大脑功能和结构的影响，研究结果发现，针刺真穴相对于针刺假穴能够保护KOA 患者后部内侧PFC 皮层厚度衰减的速度；能够更强地提高KOA 患者后部内侧PFC 和喙部前扣带回（pg anterior cingulate gyrus，pgACC）、中脑导水管周围灰质（periaqueductal gre，PAG）的静息态功能连接（resting state functional connectivity，rs-FC），以及内侧PFC 与后部内侧PFC 的rs-FC[52]；针刺真穴能够特异性地提高KOA 患者右侧额颞叶网络和执行控制网络与pgACC 和内侧PFC 的rs-FC[53]；并且还能够特异性地调整PAG与内侧PFC和海马旁回的rs-FC[54]；同时，以KOA 作为受试对象，Jian Kong 研究团队还发现高期待性针刺相对于标准针刺更能激活伏隔核与内侧前额叶和喙部前扣带回之间的功能连接度。从以上结果可以看出针刺对KOA 患者大脑的调控是多维度、多靶点的，主要通过调控KOA 患者疼痛的感觉、疼痛的情感、疼痛的认知、奖赏回路以及疼痛的下行疼痛调控相关的脑区的功能和结构以达到疗效。但是该研究也存在一定的缺陷，例如每组样本量较小，使用的成像技术单一，并且只从中枢作用机制单一角度切入，不能更全面的阐述针刺治疗KOA疼痛的机理等。

3 展望

KOA 的膝关节疼痛机理复杂，膝关节局部因素和神经传导和调控通路的改变共同参与了KOA 患者膝关节疼痛的产生。目前，虽然有越来越多的临床随机对照试验的研究结果显示针刺治疗KOA 疼痛有效，但是由于针刺治疗KOA 的科学机制仍不明确，限制了其临床应用和推广。综合目前的研究进展来看，针刺治疗膝骨性关节炎关节疼痛是多层次、多维度、多靶点的，针刺可能是共同作用于KOA 患者膝关节局部和中枢神经疼痛传导调控通路以发挥治疗作用，这是针刺的作用优势和特色，但目前缺乏系统、科学、高质量的研究来阐述论证此观点。未来可紧扣KOA 病理生理研究最新进展，开展从外周到中枢多层次、多维度的高质量研究，以期更加全面、系统阐述针刺治疗KOA膝关节疼痛的作用机理。