中性粒细胞/淋巴细胞比值在头颈肿瘤-喉癌中的预后作用

韦廷佳，温丽慧

（广西钦州市第二人民医院 耳鼻咽喉头颈外科，广西 钦州）

0 引言

喉鳞状细胞癌（Laryngeal Squamous Cell Carcinoma,LSCC）是头颈最常见的癌症之一，占全世界所有恶性肿瘤1%～2%[1]，喉癌是一个多因素的过程，其具体机制没有完全阐明，传统的预后因素，如肿瘤分期、淋巴结包膜外扩散和外科切缘，已普遍用于预测喉癌患者的预后。目前尽管有ERRC1、p16、K-ras、EGFR、EGFRvIII 等生物标志物，但由于其在临床应用、可重复性和费用上的局限性，上述生物标志物均未在头颈肿瘤中得到常规和广泛的应用。因此，寻找更多新的生物标记物，具有重要意义，而中性粒细胞- 淋巴细胞比率（NLR）作为全身炎症反应生物标志物被推广。

1 NLR 与炎症

炎症是肿瘤进展的一个重要组成部分，它与各种肿瘤的预后不良有关，是癌症和免疫细胞（如中性粒细胞、T 和B 淋巴细胞）的标志之一。头颈肿瘤由多种免疫细胞浸润，如中性粒细胞、T 和B 淋巴细胞，这些细胞产生细胞因子、趋化因子和炎性介质，与宿主相互作用引起全身炎症反应，导致血循环白细胞水平的变化[2]，包括中性粒细胞性白细胞增多症和淋巴细胞减少症，可为癌症患者的预后提供参考价值。

NLR 增高被证实为炎症标记，并显示对许多肿瘤的预后具有意义。有人报道，它可以通过增加可用性生长因子，血管生成因子和其他癌前信号分子促进癌细胞增殖来预测不良的愈后[3]。NLR 可能代表了共存于癌症患者内两个对立的炎症和免疫通路，炎症和免疫系统的激活具有抗肿瘤活性，它们在肿瘤发生、生长和肿瘤进展中起作用[4]。炎症在癌症发病机理中的作用得到了广泛的研究。

1.1 间接作用

一些促炎细胞因子通过抑制细胞凋亡、促进血管生成和DNA 损伤而强烈影响免疫状态[5]，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活，并产生全身炎症反应，包括白细胞的变化[6]。肿瘤相关炎症通过募集调节性T 细胞和激活趋化因子抑制抗肿瘤免疫，导致肿瘤生长和转移。

1.2 直接作用

炎性细胞因子也可能直接导致恶性肿瘤进展，并可通过诱导致癌突变、基因组不稳定、早期肿瘤生成以及增强血管生成而促进肿瘤发展[7]。

1.3 相互作用

癌症治疗还可以通过引起创伤、坏死和组织损伤来触发炎症反应，从而刺激肿瘤的再次出现和对治疗的抵抗。然而，炎症并非都促进肿瘤进展，在某些情况下，治疗引起的炎症可以增强抗原呈递，导致免疫介导肿瘤根除[8]。NLR 反映全身炎症反应，可作为反映炎症细胞活性的综合评分，促进肿瘤生长和进展，是一个简单有效的预测患者炎症和免疫状态的标志物。

2 中性粒细胞与肿瘤

中性粒细胞在肿瘤恶化中扮演着重要的角色。首先，中性粒细胞为肿瘤的进展提供所需的生物活性分子，包括血管生成因子、上皮和基质生长因子和基质重塑酶[3]，因此，中性粒细胞可能通过血管内皮生长因子、白细胞介素-8 和基质金属蛋白酶-9 刺激肿瘤的生长和血管生成，而血管生成在恶性肿瘤的生长和转移中起重要作用，如肿瘤相关中性粒细胞（TANS）通过血管生成促进肿瘤生长[9]，有丝分裂分子-中性粒细胞弹性蛋白酶，则起抗肿瘤免疫抑制作用[10]；此外，TANS 通过转移癌细胞促进转移，此效应可能是由中性粒细胞胞外的染色质和分泌的蛋白酶形成的陷阱介导的[11]；其次，中性粒细胞通过产生活性氧、精氨酸酶和一氧化氮来抑制淋巴细胞的细胞毒活性[12]。相反的，癌症也可以促进中性粒细胞增多，癌症可以产生髓样生长因子，如粒细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1、白细胞介素-6等可能影响肿瘤相关白细胞和中性粒细胞增多[13]。如在喉癌患者外周血中性粒细胞计数升高，并且可以将喉癌和喉部良性病变区分开[14]，因此，中性粒细胞计数增加可作为喉癌患者预后的指标。

3 淋巴细胞与肿瘤

在肿瘤微环境的免疫细胞中，淋巴细胞的作用已经得到广泛的研究。浸润肿瘤组织的淋巴细胞具有肿瘤抑制功能，该功能受到肿瘤免疫逃逸系统的抑制，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的增加与许多类型癌症的预后有关，比如TIL 可以改善包括HNSCC 在内的几种实体癌的预后[15]。

T 淋巴细胞是宿主免疫系统中非常重要的血液细胞，可以促进细胞因子分泌、激活巨噬细胞，调节细胞的免疫作用，促进效应细胞发挥抗癌效应，对于抗肿瘤反应具有强烈激活作用[16]；因此，LSCC 中淋巴细胞数量的减少通常被认为呈现免疫抑制状态，并且可能减弱淋巴细胞介导的抗肿瘤免疫[17]。

4 NLR 与喉癌

NLR 与头颈部恶性肿瘤密切相关，高水平的NRL 已经证实与喉癌有关系。有研究报道，高水平的NLR 可能增加肿瘤的复发、侵袭性、转移倾向并与预后不良有关[18]。这意味着NLR 可以跟当前TNM 分类相结合用来提供预后信息。

NLR 可用于早期喉癌的筛查：有研究发现喉鳞状细胞癌与良性和喉癌前病变相比较，NLR 显著升高[19-20]，因此NLR是一个区分良性和恶性喉部病变的有用炎性标志物；NLR 也可用于局部晚期喉癌患者放化疗预后的有用指标：可预测化疗疗效和生存时间，表明NLR 可作为危险分级简单可靠的预后因素，并可为局部晚期喉癌患者放化疗提供更好的治疗方案；另有研究发现，低NLR 与提高临床效益相关，并且NLR被证实可独立预测局部晚期喉癌放化疗患者的无进展生存期和总生存率，因此，尽管局部晚期喉癌化疗敏感性低，但NLR 仍可作为局部晚期喉癌放化疗患者的一种实用临床指标，可以筛选高NLR 患者进行更积极的监测和治疗。通过对喉癌局部复发患者的研究发现，平均NLR 值明显高于非复发患者，但喉癌组织中肿瘤的大小和分期无明显差异。因此，治疗后高NLR 可能是头颈部鳞癌复发和肿瘤特异性存活的另一个预测指标，提示NLR 可作为喉癌良、恶性病变的诊断、预后或复发的有效鉴别指标。

虽然许多研究证实NLR 升高与预后不良有关，但其机制尚未完全阐明。一种可能的解释是血循环中性粒细胞数量相对增加，可以促进癌细胞生长和转移和/或抑制淋巴细胞活性，产生和分泌血管生成调节生长因子、趋化因子和蛋白酶，因此，升高的中性粒细胞计数刺激肿瘤血管生成，并有助于肿瘤的进展。另一种解释是宿主对肿瘤的免疫应答是淋巴细胞依赖性的，淋巴细胞可以攻击癌细胞并清除新生的肿瘤细胞，NLR 升高的患者通常具有相对淋巴细胞减少，事实上，淋巴细胞负责抗癌免疫应答，而CD8+T 细胞通过凋亡和细胞毒作用特异性地控制肿瘤活性。因此，淋巴细胞计数与癌症的严重程度呈反比。

5 结语

中性粒细胞、淋巴细胞和NLR 联合作为宿主炎症的标志物，已被确定为不同恶性肿瘤的独立预后因子，但是NLR 在预后上可能优于中性粒细胞和淋巴细胞，并且炎症导致的高NLR 值被认为与较差的预后相关。

由于NLR 易于获得和测量，成本低廉，与性别无关，并且随着年龄增加而稳定，可以为临床决策建立预后因素，也可作为分期、淋巴结转移及远处转移的预测因子，因此它可作为LC 的常规预后生物标志物，但需要进一步的前瞻性研究，用标准化的截断值进行LC 的风险分层和确定预后和生存。