孕早期常见血生化指标对妊娠期糖尿病预测价值的研究进展

张 婷,黄 欢

(1.南京医科大学第一附属医院 产科,江苏 南京,210029;2.江苏省南京市高淳人民医院 产科,江苏 南京,211300)

妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期常见的并发症之一，近年来发病率不断上升。GDM会导致母婴围生期不良结局的发生，且有20%～50%孕妇产后糖代谢异常，并可能会发展为糖尿病。胰岛素抵抗和分泌相对不足是GDM的发病机制。2010年国际糖尿病与妊娠研究组(IADPSG)[1]制定了GDM的诊断标准[2],并逐渐被全球多数国家和组织接受，中国于2011年采纳此标准。临床采用孕中期GDM 诊断标准诊断的过程中，发现3次血糖[空腹血糖(FPG)、餐后1 h血糖及餐后2 h血糖]检测的操作复杂，且饮糖水后，部分孕妇容易出现恶心、呕吐等不良反应。目前未有确切的孕早期GDM诊断标准，不能做到早筛查、早诊断，因此，国内外学者和医务工作者们以孕早期GDM的预测为热点，进行了大量的研究，以期能够早期干预，有效减少母婴并发症的发生。作者就孕早期常见的血生化指标对GDM的预测价值进行综述。

1 GDM与血常规

1.1 白细胞(WBC)

慢性炎症是导致胰岛素抵抗的重要途径。一方面，炎症介质影响胰岛素受体底物酪氨酸的正常磷酸化，干扰了其与胰岛素受体的结合，破坏了胰岛素通路的信号传播，导致机体糖代谢无法正常运转，同时产生氧化应激反应，直接损伤胰岛细胞和血管内皮细胞，加重胰岛素抵抗;另一方面，炎症因子促进了脂肪细胞大量分泌游离脂肪酸，导致胰岛素敏感性下降[3]。赵丽丽等[4]的回顾性研究发现，孕早期胰岛素抵抗指数与WBC计数呈正相关(B=0.051,P=0.002,R2=0.083),排除混杂因素后,WBC计数升高能明显增加GDM的发病风险(OR=1.119,P=0.001),说明孕早期WBC升高是GDM发生的独立危险因素，对GDM的早期预测存在价值。由全血细胞计数得出的联合指标，如中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR),可以较好地反映全身炎症和免疫状态,4.20为NLR诊断GDM的临界值,NLR诊断GDM的受试者工作特征(ROC)曲线的曲线下面积(AUC)为0.876,提示NLR可以作为GDM的有效预测指标[5]。

外周血WBC作为一种最常用的反映炎症的指标，其增高与GDM的发生相关，但考虑到WBC作为非特异性炎症反应指标，可能受到许多因素的影响，其预测价值尚待进一步研究证明。

1.2 血小板

一项回顾性研究[6](n=1 188)显示，排除孕龄、孕前体质量指数(BMI)等相关因素影响后,GDM的发生与孕早期血小板计数(PC)、血小板分布宽度(PDW)不存在相关性，但与血小板压积(PCT)和平均血小板体积(MPV)呈正相关，但PCT和MPV单独作为GDM早期筛查指标的诊断效果不佳(AUC=0.577、0.628)，两者联合可略微提高诊断准确性(AUC=0.673)。另一项研究[7](n=400)也证实了MPV是妊娠早期GDM的有效预测因子，该研究发现MPV的截断值为7.38 fL,敏感性为70%,特异性为60%。有研究[8]进一步表明，MPV值的增加与良好的预后(即非GDM)相关，因为高血糖导致不同程度的胰岛素抵抗和慢性炎症，与血管损伤、功能障碍及随后的血小板活化有关，可改变血小板形态和结构。因此，相较其他血小板相关参数，MPV作为评价血小板形态和活性的指标，可能与GDM有一定关系，但单纯的MPV值不适宜作为预测GDM的指标。

1.3 红细胞(RBC)

一项前瞻性[9]研究(n=872)发现，孕12～14周RBC计数、血红蛋白(Hb)和红细胞压积(HCT)是GDM发生的独立影响因素，Hb对GDM有较高的诊断价值(AUC=0.920),将孕早期126.5 g/L的Hb数值作为预测GDM的临界值，敏感性为88.3%,特异性为85.9%。血糖升高可导致葡萄糖氧化及耗氧量增加，缺氧引起RBC代偿性增加,RBC计数升高;Hb水平升高导致铁负荷超载，造成了铁介导的氧化应激反应参与GDM的发生发展;血黏度随HCT增加而增高，血黏度的增加可干扰外周组织中胰岛素对葡萄糖的摄取，影响血糖代谢[10]。高翠君等[11]的回顾性研究(n=1 276)发现，孕早期Hb与空腹胰岛素水平、胰岛素抵抗指数呈正相关，说明孕早期高Hb(Hb≥130 g/L)是发生GDM的独立影响因素。故孕早期RBC相关参数是GDM发生的独立危险因素，可以考虑作为GDM早期预测的相关指标。

2 GDM和肝肾功能

2.1 肝功能

一项回顾性研究[12](n=1 207)发现,GDM组孕妇妊娠7～12周的谷丙转氨酶(ALT)水平与非GDM组孕妇相比，差异无统计学意义(P>0.05),高γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)、低谷草转氨酶(AST)及低总胆红素(TBil)是GDM的独立危险因素，孕早期γ-GT预测GDM具有较高的准确性(AUC=0.896),最佳诊断点为13.32 U/L,敏感度为0.912,特异度为0.700,低水平AST及低水平TBil预测价值均不高(AUC=0.559、0.553)。另一项研究[13]指出,γ-GT和GDM风险之间存在显著的直接相关性(OR=2.10),ALT和AST与GDM风险之间的相关性不显著(OR=1.32和OR=0.76)。但王凤玲等[14]的研究(n=312)得出的结果与其完全不一致，该研究发现孕早期ALT(OR=2.761)及AST(OR=2.079)是GDM的独立影响因素，且AUC分别为0.682和0.733。ALT是肝功能损害最敏感的标志[15],但多项研究[12-13]表明孕早期的ALT与GDM的发生关系不显著，考虑与孕早期肝细胞变性坏死比例不高有关。AST主要由肝脏线粒体合成，当线粒体功能降低时，三羧酸循环效率降低，导致葡萄糖分解能力及糖原合成能力降低，引发血糖升高[12],故低AST水平与GDM的发生有关。胆红素作为内源性抗氧化剂，抑制氧自由基的形成及脂质氧化，抑制炎症反应、免疫反应的发生，所以较低的TBil水平会增强机体内的氧化应激反应，增强胰岛素抵抗，并成为GDM发生的独立危险因素[16]。ALP和γ-GT的升高与肝脏脂肪沉积、炎症反应和胰岛素抵抗相关[17]。

孕早期ALP和γ-GT是GDM发生的独立影响因素，对GDM的发生有一定预测价值，且两者结合预测价值更优，但是ALT、AST及TBil的预测价值尚存争议，需进一步进行大样本数据研究。

2.2 肾功能

尿酸(UA)、尿素氮(BUN)和肌酐(Cre)是常见的肾功能指标。一项回顾性研究[16]发现,GDM组孕妇孕8～12周的BUN、UA、Cre水平显著高于正常对照组(P<0.05),进一步进行二分类Logistic回归分析后发现BUN(OR=1.541)及UA(OR=1.243)是GDM的独立影响因素(P<0.05)。研究[18](n=1 172)发现，妊娠20周前UA对GDM的发生存在预测价值(AUC=0.705),预测的敏感度为46.8%,特异度为76.2%。高水平UA与胰岛素抵抗密切相关[19]，可增加GDM的发生风险。BUN的增加诱导了活性氧的产生，通过抑制胰岛素受体底物的丝氨酸磷酸化，减弱了胰岛素信号传导[20]，影响血糖代谢，但另有研究[21]发现BUN与GDM发生没有显著相关性。综合目前研究，相对于BUN和Cre出现异常，可能是UA出现异常更早，评估肾功能损害更敏感[22],故对GDM的预测价值更高。

3 GDM和糖类指标

3.1 FPG

孕期胎儿通过胎盘从母体不断获取葡萄糖，妊娠早、中期随孕周增加,FPG逐渐下降，且妊娠早期的早孕反应导致母体进食减少,FPG较非孕期偏低，故妊娠早期FPG 5.1 mmol/L对GDM的预测能力很差[23],但不代表妊娠早期FPG预测GDM完全不可行。国外一项研究[24]发现，当临界值为87.5 mg/dL、92.0 mg/dL和99.5 mg/dL时,FPG预测GDM的诊断准确度分别为66.5%、78.4%和88.2%。安燕等[25]的研究结果与上述结果相似，孕早期FPG预测GDM的AUC为0.712,最佳截点为4.81 mmol/L,诊断灵敏度为0.778,特异度为0.625。这2项研究结果显示，孕早期FPG水平可预测GDM的发生，但具体预测截断值无统一标准，且单一FPG水平不可作为GDM的诊断标准。

3.2 糖化血红蛋白(HbA1c)

Hb与血清中的糖类通过非酶促反应形成HbA1c,HbA1c水平高低与血糖浓度、血糖与Hb反应时长有关，其可反映抽血化验前8～12周的血糖水平，故常被用作非妊娠期糖尿病诊疗标准之一。妊娠期由于RBC更新增快、半衰期缩短,RBC受高血糖糖化反应有限,HbA1c低于怀孕前水平[26],所以用HbA1c诊断GDM存在争议。一项亚洲印度孕妇(n=2 275)的回顾性分析[27]发现，孕早期随着HbA1c分层水平的增加，孕中期口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中所有血糖参数(FPG、餐后1 h血糖和餐后2 h血糖)平行线性上升,HbA1c是GDM的独立影响因素，且当HbA1c≥5.6%时,GDM的风险几乎增加3倍。李雪姣等[28]研究(n=516)也发现，当HbA1c为5.35%时，其预测GDM的敏感度(44.9%)和特异度(77.5%)最高，此时HbA1c诊断GDM的AUC为0.665,联合FPG诊断GDM的AUC为0.933。上述多项研究均说明HbA1c可作为GDM早期预测的筛选指标，且与FPG联合可提高对GDM的预测能力。

4 GDM和维生素D

维生素D大部分是由人体皮肤经紫外线照射后合成，少部分通过食物或补充品摄入，体内维生素D的储存形式主要是25羟基维生素D(25-OH-VD)。研究[29]认为维生素D与GDM的发生存在相关性，维生素D与胰腺β细胞上的维生素D受体结合，增强胰岛素分泌，降低血糖水平;调节胰岛素介导细胞的内外钙池平衡，影响葡萄糖的运输;通过刺激胰岛素受体的表达，调节外周组织对胰岛素的敏感性;可能参与抑制体内慢性炎症反应，降低胰岛素抵抗。

潘晨萍等[30]研究(n=1 060)表明，孕早期血清25-OH-VD不足(<30 ng/mL)的孕妇GDM的发生率升高，胰岛素分泌指数(HOMA-β)明显降低，同时胰岛素抵抗指数高于25-OH-VD正常的孕妇，提示血清25-OH-VD不足可能会降低孕妇对胰岛素的敏感性，加重胰岛素抵抗，从而增加GDM的发生风险。但国外一项前瞻性队列研究[31](n=742)却没有发现维生素D缺乏与GDM之间具有关系。同样，另一项基于多种族的队列研究[32]发现,GDM孕妇维生素D缺乏(<50 nmol/L)比例显著高于非GDM孕妇，但在对混杂因素(特别是种族)进行调整后，孕15周维生素D缺乏与GDM发生无关。

人体维生素D水平依赖于太阳光的紫外线照射，与多种因素相关，包括日晒时长及程度、季节、地理纬度等，这可能是多项研究结论异质性的原因之一，但也不排除维生素D缺乏是GDM的潜在危险因素。一项荟萃分析[33]表明，补充维生素D可以改善GDM患者的血糖控制水平，还可以减少与GDM相关的孕产妇和新生儿不良结局的发生。

5 GDM和铁蛋白

微量元素铁对于孕妇和生长中的胎儿都是必不可少的，缺铁可导致妊娠不良结局的发生，但并不建议孕期常规补铁。铁的缺乏和过量都可能是有害的。铁过载可导致GDM发生，这可能与体内过量铁通过芬顿化学反应形成活性氧(ROS)有关[34]。ROS的形成增加脂质氧化，减少葡萄糖进入肌肉的运输，提高糖异生作用，产生胰岛素抵抗;ROS通过使胰岛素苯丙氨酸残基的羟基化，导致胰岛素受体对胰岛素的亲和力降低;ROS还能抑制线粒体功能，导致三磷酸腺苷产生减少，胰岛素分泌受损;ROS通过线粒体-内质网相互作用，诱导胰岛素分泌受损和胰腺β细胞凋亡。铁蛋白是一种主要的铁储存蛋白，可以间接反应体内铁的储存情况。一项前瞻性、多种族队列研究[35](n=1 384)发现，孕10～14周孕妇铁蛋白水平与GDM风险呈正相关，最高与最低四分位的OR为2.43。国内一项研究[36]发现，孕11～13周的铁蛋白水平预测GDM的AUC为0.925,最佳预测界值为22.96 μg/L,敏感度为89.26%,特异度为85.97%。故孕早期铁蛋白可能成为预测GDM的新生标志物。

6 结 语

综上所述,RBC相关指标、ALP、γ-GT、UA、FPG、HbA1c、铁蛋白都是GDM发生的独立影响因素，但多数指标作为单一的预测指标检验效能不高。因此，将来的研究可以考虑将各血生化指标结合孕前BMI、年龄等进行联合分析，以期建立GDM早期最佳联合预测模型，真正做到对GDM的早筛查、早诊断、早干预，保障母婴安全。