秋水仙碱治疗冠心病的相关机制及安全性的研究进展

俞赟丰，周曼丽，罗晓欣，戚正懿，简维雄，3

据WHO统计数据显示，2012年约1 700万人死于心血管疾病，其中约740万人死于冠心病［1-2］。尽管临床采用抗血小板聚集、降低血清胆固醇水平及控制危险因素等策略治疗冠心病患者［3］，但其重大心血管事件年发生风险仍高达3%［4-5］。近年来，以改善冠心病患者预后为目的的治疗手段层出不穷，其中抗炎治疗逐渐受到重视。有Meta分析结果显示，秋水仙碱能有效降低冠心病患者主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）［6-8］、心肌梗死［6-8］、缺血性脑卒中［7-10］发生率及血运重建率［8］，且不受冠心病临床表型的影响［6］。本文从抗炎、抗血小板聚集、降脂等方面综述了秋水仙碱治疗冠心病的相关机制，并分析秋水仙碱治疗冠心病的安全性，以期为秋水仙碱在冠心病治疗中的应用提供理论依据。

1 冠心病的抗炎药

近年来，临床上用于减慢动脉粥样硬化血栓形成的抗炎药层出不穷，但将抗炎药用于冠心病二级预防的研究并不顺利。卡那单抗是第1个被证实具有减慢动脉粥样硬化血栓形成作用的抗炎药［11］，但令人失望的是其并未降低冠心病患者死亡率，甚至可能增加感染发生风险［12］，且治疗成本较昂贵［13］，因此并不能作为冠心病患者的常规二级预防药物。既往研究结果显示，经典抗炎药甲氨蝶呤可使系统性炎症患者心血管疾病发生风险降低21%，心肌梗死发生风险降低18%［14］；但最新试验证实，甲氨蝶呤治疗未伴有类风湿性疾病的冠心病患者无明显获益［15］，尚不能作为冠心病的独立防治策略。此外，非甾体类抗炎药（不包括阿司匹林）治疗冠心病的获益也存在争议，如在阿司匹林基础上联合其他非甾体类抗炎药的治疗效果尚不明确，甚至可能增加心血管疾病发生风险［16］。近年研究表明，秋水仙碱在冠心病的二级预防中具有广阔的应用前景［17-19］，这可能为冠心病患者抗炎策略的制定提供一定参考价值。

2 秋水仙碱治疗冠心病的相关机制

2.1 抗炎作用 冠心病是一种慢性血管炎症性疾病，其主要病理特征是内膜下脂蛋白累积引发异常免疫反应，进而导致富含脂质的炎症斑块形成［20-21］。炎症反应与冠心病的发生发展密切相关［21］，其中中性粒细胞的浸润及活动被认为是冠心病进展的重要机制［22］。暴露在胆固醇晶体中的中性粒细胞和单核细胞可激活冠心病动脉粥样硬化斑块中的NLRP3炎症小体［3］，进而导致促炎细胞因子白介素（interleukin，IL）-1β和IL-18分泌［23］，并参与动脉粥样硬化斑块的形成、发展、不稳定和破裂过程［20］。研究表明，IL-1β释放时会激活IL-6信号通路，导致中性粒细胞活化及募集增加，进而引起C反应蛋白、血清淀粉样蛋白A、促凝因子表达增加［23］。研究表明，秋水仙碱可通过与微管蛋白二聚体结合而影响细胞的有丝分裂过程，抑制微管蛋白引发的白细胞运动、胞吐和吞噬作用［24］，中断NLRP3炎症小体激活与吞噬，中断白三烯与细胞因子生成，减少微管相关炎症细胞趋化［25］，尤其是中性粒细胞趋化、黏附和募集［26-27］。具体而言，秋水仙碱可直接阻断NLRP3炎症小体介导的Caspase-1，减少IL-1β与IL-18的生成，因为Caspase-1是切割pro-IL-1β与pro-IL-18所必需的。秋水仙碱还能抑制内皮细胞表达选择素，导致炎症反应过程中白细胞与内皮细胞黏附减少，从而抑制中性粒细胞的迁移［28］。同时，秋水仙碱还能抑制由嘌呤能受体P2X7介导的空隙形成，导致K+外流减少，进而降低活性氧和IL-1β水平［29］。此外，秋水仙碱还可以刺激M2型巨噬细胞的IL-10和转化生长因子-β表达，并通过限制平滑肌细胞、纤维细胞和骨赘的活性和增殖而促进动脉粥样硬化斑块炎症消退［12］。研究表明，炎症反应在冠心病发病机制中起关键作用［3］，而秋水仙碱的抗炎作用可为其治疗冠心病提供可能。

2.2 抗血小板聚集作用 动脉粥样硬化是一种以内皮细胞功能障碍和炎症细胞在内皮沉积为特征的疾病，而血小板在动脉粥样硬化形成过程中发挥着重要作用。血小板不仅直接参与破裂斑块处的血栓形成，还与早期斑块形成密切相关［30］。研究表明，聚集的血小板会通过受体配体的相互作用而释放趋化因子、募集白细胞、促进单核细胞和中性粒细胞进入动脉粥样硬化斑块［31］，进而加速斑块形成。血小板特异性P-选择素及其反向配体P-选择素糖蛋白配体1可通过形成血小板单核细胞和血小板嗜中性粒细胞聚集体而对动脉粥样硬化斑块进展发挥重要作用［32］。

秋水仙碱对血小板的作用主要表现在抑制血小板活化及血小板与白细胞相互作用两个方面［33-34］。一方面，秋水仙碱可阻断血小板活化过程中的微管蛋白聚合，抑制肌球蛋白轻链磷酸酶靶向亚基1、LIM结构域激酶1与丝切蛋白等细胞骨架蛋白合并［33］，进而抑制血小板形状改变、颗粒内容物分泌、表面分子暴露和促凝细胞外囊泡释放［35］。另一方面，秋水仙碱还能抑制白细胞和血小板之间的相互作用，通过内皮细胞抑制选择素的表达，阻断NLPR3炎症小体组装及以IL-1β为代表的炎症因子释放，此外还能抑制肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、IL-6和其他炎症因子的分泌［11］。SLOBODNICK等［36］研究表明，在心肌梗死发展过程中，秋水仙碱能够通过干扰血小板与中性粒细胞、单核细胞反应而减小动脉内凝块，且不会损伤血小板功能，故秋水仙碱对稳定型冠心病和高危心血管事件患者具有二级预防作用。

2.3 降脂作用 动脉粥样硬化的发生始于血管内皮暴露于伤害性刺激，导致内皮屏障破坏并引发激活状态，进而诱发内皮对低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和载脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）等循环脂蛋白的摄取增加［37］。脂蛋白被细胞外基质中的皮下蛋白聚糖保留，并被局部释放的活性氧、促氧化酶和脂质氧合酶氧化，继而参与斑块形成。另外，当中性粒细胞和单核细胞暴露在胆固醇晶体中时可触发NLRP3炎症小体的激活，导致促炎因子IL-1β和IL-18的分泌，进而加速动脉粥样硬化斑块的形成和发展［3］。一项大规模随机化证据表明，LDL-C每降低1 mmol/L，患者MACE发生风险降低20%～25%［38］；他汀类药物的临床试验也表明，达到最低低密度脂蛋白水平和最低超敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平的患者心血管事件发生风险最低［39-40］，降脂治疗已成为冠心病二级预防的重要手段。

低衰减斑块体积被认为是通过冠状动脉CT血管造影评价斑块不稳定性的标志。2018年一项队列研究支持“秋水仙碱通过抗炎及减少低密度脂蛋白重塑而减轻动脉粥样硬化斑块”的理论，该研究发现相对于常规二级预防策略，常规二级预防策略联合秋水仙碱能有效降低患者hs-CRP水平及缩小低衰减斑块体积［41］。SPARTALIS等［42］研究报道，秋水仙碱对三酰甘油水平具有潜在降低作用，尽管该作用机制尚未完全阐明，但并不影响秋水仙碱在冠心病中的应用前景，降脂作用仍然是秋水仙碱药理机制的研究方向。

3 秋水仙碱治疗冠心病的安全性

秋水仙碱的治疗毒性窗口较窄，其主要不良反应是胃肠道紊乱［43］，但尚无证据表明，联合秋水仙碱的二级预防策略会增加胃肠道紊乱发生风险。COLCOT试验［44］与LoDoCo2试验［45］均为大样本量研究，结果均显示，秋水仙碱组患者胃肠道反应发生率与安慰剂组无统计学差异，表明秋水仙碱0.5 mg/d具有较高的安全性。COLCOT试验［44］结果还显示，秋水仙碱0.5 mg/d在炎症性肠病或慢性腹泻患者中也未暴露出其他严重安全性问题。COPS试验［46］与COLIN试验［47］提供了更高剂量秋水仙碱的安全性数据，其中COPS试验［46］结果显示，改良秋水仙碱方案（0.5 mg/次，2次/d，持续1个月；然后0.5 mg/次，1次/d，持续11个月）的唯一不良反应是胃肠道紊乱，但胃肠道紊乱发生率并未高于安慰剂组；COLIN试验［47］则报告1.0 mg秋水仙碱的胃肠道反应发生率高于安慰剂组（10/23比0/21），但该研究的样本量较小。

由于COLCOT试验［44］、LoDoCo2试验［45］、COPS试验［46］及COLIN试验［47］均排除了严重肝肾功能不全患者，故秋水仙碱所致的肝肾功能损伤风险尚不明确。在严重不良反应方面，COLCOT试验［44］报告秋水仙碱所致肺炎发生率高于安慰剂组（0.9%比0.4%，P=0.03）。实际上，秋水仙碱导致的多系统毒性并不常见，主要见于重度肾功能不全患者［48］，轻中度肾功能不全患者一般不会出现秋水仙碱积聚问题［49-50］。因此，临床上可以通过降低秋水仙碱剂量而减少药物相关不良反应的发生。

4 展望

尽管秋水仙碱在冠心病患者中的应用价值获得了大样本随机双盲试验的支持，但在临床实践中仍需要考虑以下问题：（1）秋水仙碱的最佳应用时间。有研究报道，心肌梗死患者发病3 d内开始服用秋水仙碱更加有效，可使患者主要终点事件发生率降低48%［51］，意味着早期应用秋水仙碱可能获益更大。（2）秋水仙碱的最佳使用剂量。目前，秋水仙碱0.5 mg/d较为安全有效。COLCOT试验［44］和LoDoCo2试验［45］均支持秋水仙碱0.5 mg/d在冠心病患者治疗中获益明显，且未增加胃肠道反应发生风险，尚无证据表明更高剂量的秋水仙碱会增加患者的获益。但有研究报道，秋水仙碱1.0 mg/d会增加胃肠道反应发生风险［47］。（3）秋水仙碱的最佳疗程。在COLCOT试验［44］和LoDoCo2试验［45］中，秋水仙碱的治疗疗程分别为22.6个月、28.6个月，两项试验均采取低剂量、长疗程秋水仙碱治疗方案，而采取短疗程（1个月）秋水仙碱治疗者MACE发生风险并未明显降低［47，52］。（4）减少秋水仙碱不良反应的策略。尽管上述两项大样本量试验［44-45］均显示，秋水仙碱所致的胃肠道反应发生率与安慰剂组无统计学差异，但也有研究报道，秋水仙碱的胃肠道反应发生风险仍然存在［47，52］，且COLCOT试验［44］报告秋水仙碱可能引起严重不良反应。因此，如何降低秋水仙碱的不良反应依然是未来研究的重点。

秋水仙碱为冠心病抗炎策略的制定带来了希望。与甲氨蝶呤不同，秋水仙碱的获益在非风湿性疾病患者中依然存在，同时其还具有更好的药品经济-成本效益。近年随着研究深入发现，秋水仙碱在冠心病中的积极效应不仅局限于抗炎作用，还与抗血小板聚集、降脂作用存在一定关联，其有望成为心血管疾病二级预防的基础药物。同时，秋水仙碱相关制剂研究也已经取得了一定进展，如CHEN等［53］报道一种可注射热敏水凝胶载入秋水仙碱以修复心肌梗死的研究，这意味着全新制剂的秋水仙碱在心血管领域可能具有更广泛的应用前景。EDDLESTON等［54］报道一项抗秋水仙碱Fab片段在猪模型中预防秋水仙碱致死毒性的研究，开启了秋水仙碱安全制剂研究的新篇章。未来的研究或将聚焦于研制更为安全的秋水仙碱制剂，旨在将秋水仙碱的一系列不良反应风险降到最低，以使更多的人受益。

5 小结

综上所述，抗炎、抗血小板聚集及降脂作用是秋水仙碱治疗冠心病的重要机制，其中抗炎可能是秋水仙碱发挥治疗效果的核心机制。低剂量、长疗程的秋水仙碱干预方案可能对心血管疾病患者具有实质性好处，胃肠道紊乱发生风险不高，但严重不良反应发生风险可能升高，尚需要更多的临床试验验证。未来秋水仙碱可能成为心血管疾病二级预防的基础药物，为全球冠心病患者带来新的希望。

作者贡献：俞赟丰、简维雄进行文章的构思与设计，可行性分析；俞赟丰、周曼丽、罗晓欣进行文献/资料收集；俞赟丰、周曼丽、戚正懿进行文献/资料整理；俞赟丰负责撰写、修订论文；简维雄负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。