肌少症与常见慢性疾病

傅伊铭 李想 陈金梁 肖谦

肌肉减少症(sarcopenia，肌少症)是1989年由美国医生Irwin Roseberg提出，用以描述年龄相关的肌肉质量损失。国际上将肌少症定义为随着年龄增加进行性出现的骨骼肌力量、骨骼肌质量及生理功能下降的一种疾病。关于肌少症的诊断方法尚无统一标准。目前，国际上公认使用肌力降低作为肌少症评估的首要参数，当发现肌力低下时，可能存在肌少症，如同时存在肌肉数量或质量低下可诊断为肌少症[1]。随着对肌少症研究的深入，越来越多的研究表明，肌少症常见于合并1种或者多种慢性疾病的老年人。本综述总结了常见慢性疾病背景下的肌少症及该领域的研究进展。

1 肌少症与DM

近年报告表明，DM与肌少症的发展有关，DM可以通过多种代谢途径导致肌少症的发生。一项回顾性横断面研究提示，与经年龄、性别、抗DM药物等因素调整后的非DM病人相比，中国老年T2DM病人的肌少症和低骨骼肌指数风险显著增加[2]。韩国的一项病例对照研究发现，低肌肉质量与DM独立相关。在调整了混杂因素后，老年T2DM病人低肌肉质量的风险也要高出2～4倍[3]。到目前为止，DM与肌少症共存的根本原因还没有完全阐明，但已有证据表明，两者的发病机制密切相关。首先，肌肉是葡萄糖消耗的主要器官，肌肉质量的降低将会导致胰岛素抵抗的增加。众所周知，胰岛素具有促进肌肉内蛋白质合成的作用，因此，胰岛素分泌减少和胰岛素抵抗增加可能对肌肉结构和功能产生负面影响，从而导致肌少症的发生[4]。其次，糖尿病周围神经病变和运动神经元减少是导致肌少症的另一个原因。周围神经病变病人的小腿肌间脂肪组织体积更大，这已被证明与肌肉的力量和功能较差有关。另外，慢性炎症、氧化损伤和线粒体功能障碍也被认为与T2DM及肌少症相关。最新研究显示，常见的降糖药物与肌少症的发生发展相关。二甲双胍作为一种腺苷酸激活蛋白激酶的激动剂，可能会导致自噬性肌肉细胞死亡[5]。噻唑烷二酮类作为胰岛素增敏剂可以通过减少胰岛素抵抗改善老年DM病人肌肉功能[6]。二肽基肽酶-4抑制剂和胰高血糖素样肽-1激动剂可通过改善肌肉血供从而减少肌肉的损失[7]。磺酰脲类药物，特别是格列本脲会通过下调ATP敏感性钾通道而诱导细胞凋亡，导致肌肉萎缩[8]。综上所述，DM与肌少症之间的联系可能是双向的。DM可以导致肌少症的发生，而肌少症也能导致肌肉葡萄糖摄取量降低、高血糖和高胰岛素血症，最终导致胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗是DM重要的病理生理基础。

2 肌少症与COPD

近期有研究显示，COPD与肌少症的发生发展相关。在50岁以上的COPD病人中，肌肉质量每年减少1%～2%；此外，在50～60岁和60岁以上的病人中，肌肉力量每年分别下降1.5%和3.0%。对于COPD病人来说，肺功能受损、气体交换受限等因素引起的身体活动减少及运动能力下降(运动不耐受)是其肌肉质量损失和功能障碍的主要原因。系统炎症在COPD病人肌肉功能障碍中也发挥作用，COPD病人表现出持续的高炎症状态，如TNF-α水平升高，这与肌少症的病理生理改变有关。此外，COPD病人常合并低氧血症。研究显示，低氧血症导致四肢肌肉氧化应激增加，股四头肌功能下降，肌肉耐力下降。COPD急性加重病人呼吸运动增加而饮食摄入不足，导致机体蛋白质和营养物质被消耗，也可以导致肌少症的发生。

3 肌少症与CHF

CHF在老年人群中是一种非常普遍的疾病，有数据统计，老年CHF病人占所有CHF的80%[9]。肌少症是CHF常见的一种共病，与运动能力下降和LVEF降低有关，是CHF不良结局的风险标志。SICA-HF研究结果显示，心力衰竭(心衰)伴射血分数降低的门诊病人中，肌少症的患病率为19.5%[10]。另外一项研究显示，在射血分数保留的心衰病人中，有19.7%的病人患有肌少症[11]。肌少症和心衰共存可能是他们共同的病理生理途径作用的结果。心衰病人骨骼肌存在多种组织学异常，2/3的CHF病人有肌纤维萎缩和肌毛细血管密度降低。心衰病人 Ⅰ 型慢肌纤维百分比较低，Ⅱ 型快肌纤维百分比较高，且 Ⅱ 型纤维比 Ⅰ 型纤维更容易萎缩。肌肉蛋白质合成和分解的稳态失衡是肌少症发展的一个主要因素，氧化应激状态能加速骨骼肌退化，导致肌肉蛋白分解增加。心衰病人体内的炎症标志物水平通常升高，已有文献表明，高水平的炎性细胞因子与肌肉的力量和质量呈负相关。心衰病人的肌肉蛋白分解还要归因于泛素蛋白酶系统(UPS)通路的过度激活，UPS在蛋白质的降解中起关键作用，可导致肌少症的发生[12]。除此之外，心衰病人可因排尿困难、恶心和胃肠道症状以及药物不良反应而出现食欲下降、吸收不良，从而导致营养物质的摄入不足或损失过多，而营养不良已被证实与肌少症的发病有关。心衰引起的左心室功能不全导致外周灌注减少和机体活动性降低，限制了日常活动，也可引起骨骼肌减少，导致肌少症的发生。

4 肌少症与肿瘤

近年有越来越多的证据表明，肿瘤病人常合并肌少症。对于肿瘤病人而言，肌肉质量和功能的丧失可能先于临床明显的恶病质。在不同的肿瘤中，肌少症的发生率在20%～70%。研究表明，随着骨骼肌质量指数的减少，肿瘤病人并发症的发生风险增加。Sabel等[13]研究发现，无论以肌肉大小或肌肉密度来衡量，合并肌少症的肿瘤病人术后并发症的发生率均会增加。Wan等[14]研究发现，在根治性膀胱切除术后，骨骼肌指数每增加1 cm2/m2，严重并发症的发病率就降低了4.8%。所有肿瘤病人都会受到多种肿瘤特异性和非特异性因素的影响，包括衰老、营养不良、运动能力降低以及与疾病病理生理学和治疗不良反应相关的因素，这些因素是导致肌肉功能障碍的原因。肿瘤导致的营养不良可增加肌少症的发生率，尤其是在头颈部、胃肠道、胰腺和肺癌病人中。同时，肿瘤病人可能因为疼痛、疲劳、功能状态下降、手术或治疗毒性等原因减少日常体力活动，从而导致肌肉质量降低。此外，肿瘤的治疗可以通过多种方式影响骨骼肌的变化。手术和放疗会损害治疗区的骨骼肌力量；化疗、激素治疗、免疫治疗和靶向治疗对身体成分和肌肉力量有着显著的影响。肌少症可以通过增加术后并发症及化疗药物的毒性风险、降低肿瘤治疗反应等多种途径增加病人的死亡风险。总的来说，肿瘤病人有着较高的肌少症发病率，同时肌少症也是肿瘤病人并发症和生存率的一个重要预后因素。

5 肌少症与抑郁症

抑郁症是老年人群中常见的一种精神疾病，WHO估计，2017年全世界抑郁症病人总数为3.22亿，中国的患病率约为4.2%。近年来，已有研究观察了肌少症和抑郁症之间的联系。一项前瞻性队列研究报告指出，在日本个体中，较低的握力与抑郁症状有关[15]。Wu等[16]发现，中国老年人群抑郁症状与肌肉质量和肌力呈负相关。研究表明，骨骼肌质量指数和抑郁症状之间呈独立相关[17]。另一项研究显示，住院病人中被诊断为肌少症的病人更容易患抑郁症，且住院时间更长，非选择性再入院的风险更大，死亡率更高[18]。以下机制可能解释了肌少症与抑郁症之间的联系。肌少症可能通过代谢和内分泌机制对心理功能产生不利影响。例如低肌肉质量可能会损害葡萄糖稳态，而血糖控制与抑郁症有关。有抑郁情绪的病人身体活动降低，饮食摄入减少，这是公认的导致肌少症的原因。此外，肌少症和抑郁症的共同机制是炎症。以IL-6和TNF-α水平升高为特征的、与年龄相关的慢性低度炎症也被报道为导致肌少症发生和抑郁发展的重要因素。目前已有研究表明，维生素D水平降低会导致肌少症的发生。同时，低维生素D水平也会增加患抑郁症的风险[19]。由于肌少症常与身体独立性丧失、经常跌倒和生活质量差有关，这些情况也可能导致抑郁的发生。由此可见，肌少症和抑郁症有许多共同的危险因素和病理生理机制，这些因素导致了他们之间的双向联系。

6 其他常见慢性疾病

除此之外，某些疾病也可以通过慢性炎症和代谢紊乱，如内分泌紊乱、慢性炎症性疾病和晚期器官衰竭(心、肺、肝、肾、脑)促进肌少症的发展。相关研究表明，肌少症还与慢性肾病、类风湿性关节炎[20]、骨质疏松症[21]、肝硬化等有关。

随着全球人口老龄化，肌少症的患病率逐渐增加。自从第一个欧洲老年肌少症工作组(EWGSOP)共识发表以来，肌少症已成为全球一个非常活跃的研究领域。肌少症与慢性疾病都常见于老年人群，两者之间常常共存并相互影响。因此有效识别和干预慢性疾病病人的肌少症，有利于控制慢性疾病的发生发展和减少并发症。同时，加强肌少症病人的慢性疾病管理，可以帮助肌少症病人改善肌肉质量和肌肉功能。这将为老年人群带来更好的护理和生活质量。