靶向BCMA的CAR-T细胞治疗衰弱老年复发难治性骨髓瘤病人的临床观察

张丽娜 陈丽娟 王帅 李建勇 张闰

多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是血液系统常见的恶性肿瘤之一，目前仍不可治愈[1-2]。因此，探索复发难治(refractory/relapsed, R/R)MM病人的治疗方法一直是研究的热点。近几年来，大量的临床研究显示，靶向B细胞成熟抗原(B cell maturation antigen, BCMA)的嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)修饰的T细胞免疫治疗对R/R MM显示出卓越的治疗效果[3-5]。

然而在大多数CAR-T治疗R/R MM的研究中，入组病人的中位年龄均不超过60岁，针对老年病人(年龄>65岁)接受CAR-T治疗的临床资料仍不足[5-6]。为进一步探索靶向BCMA的CAR-T治疗在老年(衰弱)病人中的安全性以及疗效，现将本中心3例病人的临床资料和治疗过程总结如下。

1 病例与方法

1.1 病例 例1、例2为2017年3～8月于本中心入组靶向BCMA的CAR-T细胞(LCAR-B38M)1期临床试验(NCT03090659)的R/R MM病人，例3为2019年11月入组LCAR-B38M 2期临床试验(NCT03758417)的病人。本研究经南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准，并获得病人及家属知情同意。病人均采用Frailty评分系统进行老年综合评估[7]。

1.2 CAR-T治疗 病人在CAR-T细胞回输前5 d采用环磷酰胺为基础的预处理方案清除淋巴细胞，例1和例2采用CTX方案(环磷酰胺 300 mg/m2×3 d)，例3采用FC方案(氟达拉滨 25 mg/m2×3 d；环磷酰胺 250 mg/m2×3 d)。预处理方案后输注LCAR-B38M细胞。

1.3 疗效和毒性评价 疗效评价参照国际骨髓瘤工作组标准[8]，采用CTCAE v. 4.03对治疗不良反应进行分级。细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome，CRS)及CAR-T相关脑病综合征(CAR T cell-related encephalopathy syndrome，CRES)的分级参照CARTOX工作组标准[9]。

2 结果

例1,男性，67岁，Frailty评分1分(一般健康)。于2014年9月确诊为MM IgA-κ型，DS分期Ⅲ期B组，国际分期系统(ISS)分期Ⅲ期，修正的国际分期系统(R-ISS)分期Ⅱ期，既往有高血压、痛风病史。荧光原位杂交技术(FISH)检测未检出1q21扩增、P53缺失、IGH重排。予PCD(硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松)方案诱导治疗5个疗程后达到完全缓解(complete response，CR)，病人拒绝行自体造血干细胞移植，继续使用PCD方案3个疗程。2015年11月起多次复发，先后予以TAD(沙利度胺、表柔比星、地塞米松)、MPT(马法兰、泼尼松、沙利度胺)及MP(马法兰、泼尼松)方案治疗，化疗过程中反复出现感染性发热。2016年8月，病人出现头部包块及胸膜结节，穿刺病理证实为浆细胞瘤，予以DCEP(地塞米松、环磷酰胺、依托泊苷、顺铂)方案化疗4个疗程后，包块仍未消退。2017年4月3日予以CAR-T细胞输注(CAR+细胞输注量为0.21×106/kg)，输注后第7天出现发热，体温最高39.4 ℃，评估为CRS反应1级，予非甾体抗炎药退热治疗。治疗过程中未出现CRES，血液学毒性(2级)及肝功能损害(1级)予以对症支持治疗后均好转。CAR-T细胞输注2周后，病人头部包块及胸膜结节均明显缩小，治疗1个月后达到严格的完全缓解(stringent complete response，sCR)，6个月后出现复发，12个月后病人死亡。

例2,男性，73岁，Frailty评分2分(衰弱)。于2013年12月确诊为MMλ轻链型，DS分期Ⅲ期B组，ISS分期Ⅲ期，R-ISS分期Ⅲ期，既往有高血压病史。FISH检测提示1q21扩增(47%+)，P53缺失(54%+)。予以Rd(来那度胺，地塞米松)方案诱导治疗过程中，病人反复出现肺部感染。改用CPT(环磷酰胺、泼尼松、沙利度胺)小剂量化疗，达到部分缓解(partial response，PR)。1年后疾病进展，换用硼替佐米为基础的方案2疗程，因周围神经毒性明显不能耐受，调整为Rd方案治疗10个疗程。达到PR后病人再次疾病进展，予以MP方案2个疗程化疗。2017年6月出现骨痛加重，骨髓活检可见原幼浆细胞结节样增生，占有核细胞50%，考虑疾病再次复发。2017年7月7日予以CAR-T细胞输注(CAR+细胞输注量为0.28×106/kg)，输注后第4天出现发热，体温最高40.0 ℃，评估为CRS反应1级，予以退热及对症支持治疗后，体温降至正常。治疗过程中未出现CRES，出现4级血液学不良反应、继发感染，予以抗感染、刺激造血及输注RBC、PLT后，相关指标逐渐恢复。CAR-T细胞治疗1个月后病人达到sCR，12个月后出现复发，17个月后病人死亡。

例3,女性，66岁，Frailty评分1分(一般健康)。于2016年7月确诊为MMκ轻链型，DS分期Ⅲ期A组，ISS分期Ⅰ期，R-ISS分期Ⅰ期，既往于2010年发现乳腺癌，行手术治疗，术后未予放化疗。FISH检测未检出1q21扩增、P53缺失、IGH重排。确诊后予以PCD方案化疗4个疗程后达到PR，第5个疗程结束后出现24 h尿κ轻链增高，考虑病情复发，调整为VRd(硼替佐米、来那度胺、地塞米松)化疗4个疗程后达到PR，因自体造血干细胞采集困难，未能行移植。后一直予以BiRd(克拉霉素、来那度胺、地塞米松)方案治疗19个疗程，最佳疗效为非常好的部分缓解(very good partial response，VGPR)。2019年11月检测24 h尿κ轻链较前明显增高，骨髓活检提示原幼浆占40%，考虑疾病复发。2020年1月8日行CAR-T细胞输注(CAR+细胞输注量为0.65×106/kg)，第7天出现发热，体温最高39.1 ℃，CRS评估为1级，予以非甾体抗炎药退热治疗，其余3～4级不良反应主要为血细胞减少，对症支持治疗后均改善。CAR-T治疗后1、6个月评估病情均为sCR，至今仍缓解中。

3 讨论

BCMA是肿瘤坏死因子超家族的成员，目前已成为骨髓瘤CAR-T治疗中最受瞩目的抗原靶标[10]。美国国家癌症研究所开展了第一项靶向BCMA的CAR-T治疗R/R MM的临床试验(NCT02215967)，高剂量组治疗的总有效率(overall response rate，ORR)为81%，62.5%(10/16)的病人获得VGPR及以上的疗效，3～4级CRS的发生率为37.5%[11]。证实了靶向BCMA的CAR-T在R/R MM病人中有良好的治疗效果和安全性。国内也开展了多项CAR-T的临床试验。江松福等[12]报道了一项1期CT053(NCT03915184)治疗R/R MM的临床数据，ORR高达100%(13/13)。赵万红等[4]报道了LCAR-B38M(NCT03090659)的治疗情况，ORR为88%(50/57)，CRS发生率为90%(51/57)，其中仅有4例为3级以上。

至今已有数十项BCMA-CAR-T治疗R/R MM的临床试验正在开展，入组的病人中以年轻、体能状态较好的病人为主。美国国立癌症研究所SEER数据库显示，目前MM初诊病人中接近2/3 >65岁[6]，故为更好地指导临床工作，针对老年MM病人开展研究是非常必要的。

本研究中3例老年病人经Frailty评分系统评估均具有一定的衰弱程度，所有病人均为蛋白酶抑制剂和免疫调节剂治疗后复发，尤其例1病人出现髓外病变，经大剂量化疗后病情仍未得到缓解，治疗难度较大。接受CAR-T细胞输注后，ORR为100%，3例病人均可达到sCR，例1的髓外病灶也在治疗后2周消失。疗效持续时间：例1为5个月；例2为11个月；例3至今已持续缓解7个月，暂无疾病进展表现。提示靶向BCMA的CAR-T治疗有效性显著。另一方面，所有病人治疗过程中均出现了1级CRS反应,2级及以上的血液学毒性，其中例2出现了4级中性粒细胞计数下降，并继发感染。未有病人出现CRES和治疗相关死亡，证实了LCAR-B38M的安全性良好。

与其他的临床试验数据相比，本研究中病人的治疗有效率类似，CRS及CRES发生的强度未见增高。另外，与年轻病人类似，老年病人治疗过程中发生血液学毒性的比例较高，但老年病人因骨髓增殖能力减低、基础疾病多，更易继发重症感染、出血及心脑血管事件，故治疗过程中应更多地关注其血液学毒性。

综上所述，靶向BCMA的CAR-T细胞(LCAR-B38M)治疗老年(衰弱)R/R MM病人的有效性与年轻病人相比，无明显差异。CAR-T特异性相关的不良反应、CRS及CRES发生率及强度与年轻病人相比未见增加，提示治疗安全性良好。而治疗过程中血液学毒性明显，需加强相关的支持治疗。因此在老年(衰弱)MM病人出现病情复发难治时，靶向BCMA的CAR-T可作为一种良好的治疗选择。