肥胖与病毒感染性疾病的关系及新型冠状病毒肺炎防治思路探讨

张星，姜萍，杨金龙，张永健，王文婷，韩晓伟，李晓

2016年《柳叶刀》报道全球肥胖人数从1975年的1.05亿增加到2014年的6.41亿，而且中国肥胖人群数量位居世界首位[1]。肥胖症被认为是流行性感冒（以下简称流感）的危险因素，因而全球肥胖人口发生流行性感冒的风险较高[2]。严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）属于β属的冠状病毒，有包膜、颗粒，呈圆形或椭圆形，常为多形性，直径60～140 nm，有研究已证实其与蝙蝠SARS样冠状病毒（bat-SL-CoVZC45）同源性达85%以上[3]。目前，由SARS-CoV-2引起的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）尚未得到有效控制，对于COVID-19的流行病学调查以及实验室证据仍不完整，故尚未形成针对COVID-19的完整治疗策略。但根据以往病毒感染性疾病的治疗经验，笔者分析发现肥胖可能是COVID-19的一个危险因素。本文旨在分析肥胖者病毒感染性疾病风险增加的具体原因以及感染后预后较差的可能机制，并针对COVID-19提出积极有效的防御策略和治疗办法。

1 肥胖者发生病毒感染性疾病的风险增加

世界卫生组织估计，目前全球超过50%的人口超重或肥胖，肥胖率仍在快速上升[4-5]。有研究指出，肥胖人群长期处于慢性低度炎症状态，这种状态抑制了宿主的先天性免疫反应和获得性免疫反应[4，6-7]，使机体对包括甲型流感病毒（IAV）在内的病毒、细菌和寄生虫等的免疫反应变差[6，8]，从而增加了肥胖人群发生病毒感染性疾病的风险。

1.1 肥胖对先天性免疫的影响 机体的先天性免疫是宿主抵御病原微生物入侵的第一道防线，可以对病毒感染性疾病发挥初始效应，激活补体系统以及促进白细胞的产生。而肥胖会导致机体免疫状态改变，这其中包括自身趋化因子以及一些细胞因子的变化。内脏和大网膜脂肪的增加可以导致白介素（IL）-6、转化生长因子（TGF）-β、IL-23等细胞因子表达升高[9-11]，从而抑制先天性免疫反应对病毒的清除作用。动物实验证实，瘦素缺陷型ob小鼠和饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠脂肪组织中单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-6、TGF-β表达较高，而这些细胞因子对机体本身也可产生促炎作用[10-12]；瘦素是脂肪组织和中枢神经系统间网络联系的外周信号，可参与机体脂肪量恒定的自稳态调节机制[13]；脂联素是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽，生理剂量的脂联素能降低细胞内的三酰甘油水平[14]。研究指出，瘦素和脂联素与肥胖关系密切，肥胖导致的高血清瘦素和低脂联素可促进促炎细胞因子的产生，二者均可使DIO小鼠对感染刺激的反应变差[7，15-16]。有研究在肥胖受试者外周血单核细胞（PBMCs）中发现了细胞因子信号抑制物（SOCS）表达上调[17]，意味着肥胖促进了人体部分促炎细胞因子的释放。上述变化反映了肥胖导致的细胞因子水平和蛋白水平的变化，对机体先天性免疫反应产生了抑制作用，进而造成肥胖人群病毒感染性疾病的发生风险升高。

1.2 肥胖对获得性免疫的影响 对IAV的研究发现，在正常人群中，机体一旦受到先天性免疫反应的刺激，获得性免疫的淋巴细胞可以控制和清除病毒，然而，肥胖抑制和延迟了该过程[18-19]。在肥胖人群中，T淋巴细胞和B淋巴细胞的免疫效力降低，进一步影响了病毒的清除。

1.2.1 T淋巴细胞 有研究者发现瘦素受体缺陷型db小鼠和瘦素缺陷型ob小鼠T淋巴细胞数量减少，且T淋巴细胞的增殖、活化能力下降，小鼠的免疫功能出现减退[16，20-21]，提示肥胖加剧了免疫系统的老化。与肥胖相关的代谢失调被认为是T淋巴细胞功能低下以及记忆功能受损的驱动因素，在这个过程中T淋巴细胞的代谢可能受到明显影响[22-23]。采集已接种流感疫苗的正常体质量〔18.5 kg/m2≤体质指数（BMI）＜24.9 kg/m2〕、超重（25.0 kg/m2≤BMI＜29.9 kg/m2）和肥胖（BMI≥30.0 kg/m2）成年人的PBMCs，并进行体外H1N1流感病毒刺激，结果显示，肥胖和超重成年人的CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞激活标志物（CD28、CD40配体、CD69和IL-12）和功能标志物〔干扰素（IFN）-γ和颗粒酶B〕较正常体质量成年人表达减少[24-25]。上述指标均是与效应T细胞增殖相关的关键细胞因子。

肥胖常会导致高胰岛素血症、高瘦素血症和营养失调。有研究已经阐明，胰岛素和瘦素水平会影响效应T细胞的增殖和免疫功能的发挥[26-27]。GREEN等[27]发现高胰岛素血症、高瘦素血症可能通过干预T淋巴细胞代谢来损伤某些关键的适应性免疫细胞的功能。因此，恢复T淋巴细胞代谢可能是恢复免疫细胞功能和降低肥胖者病毒感染性疾病发病率和死亡率的关键。

本文价值：

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情仍然严重影响着全球多个国家和地区人们的生命健康，感染人数仍在不断攀升，针对COVID-19特效药的探索仍在进行，国外已有实验室证据显示COVID-19与肥胖有关，而目前国内相关研究较少。本文通过综述、分析肥胖者病毒感染性疾病风险增加的具体原因以及感染后预后较差的可能机制，提出了针对COVID-19的防治思路：（1）尽早对肥胖COVID-19患者进行治疗，延长其治疗时间及隔离观察时间；（2）调整肥胖个体三酰甘油、低密度脂蛋白及总胆固醇水平以预防COVID-19病情进一步加重；（3）通过保证适度的光照、科学规范的膳食（适量增加乳类、蛋黄、动物肝脏和富含脂肪的海鱼等食物）等途径帮助患者补充维生素D，这对预防COVID-19可能具有重要意义；（4）有规律地运动，改善肥胖者激素环境，提高免疫力；（5）科研人员应加强对肥胖COVID-19患者的重视。

记忆T细胞对流感的防御作用已经在许多模型中被证明，包括对高致病性H5N1病毒的抵抗作用[28]。然而，肥胖降低了记忆T细胞的这种保护能力。在流感病毒感染的过程中，DIO小鼠肺树突状细胞（DC）数量减少，免疫、记忆功能出现减退；肥胖小鼠肺部本应早期出现的抗病毒细胞因子IFN-α和IFN-β也明显减少，而IFN-α、IFN-β的表达与记忆反应的产生和功能明显相关；提示特异性记忆T细胞的功能在肥胖小鼠中明显降低甚至无效[29-30]。推测疫苗对肥胖人群的效力有所降低，因为疫苗的作用主要是依赖记忆T细胞实现的。综上，肥胖者受损的细胞免疫反应也是流感病毒感染后出现高发病率和死亡率的原因。

1.2.2 B淋巴细胞 研究指出，肥胖者机体的内脏脂肪可以诱导产生更多的B淋巴细胞，其可与T淋巴细胞相互作用，共同导致机体的慢性炎症状态[31-32]。在DIO小鼠体内，脂肪组织增厚引起的组织缺氧和细胞凋亡使得未收到抗原刺激的B淋巴细胞中免疫球蛋白（Ig）G、IgM表达水平升高，促使自身免疫反应的发生，从而影响机体对外界感染刺激的反应[33]。而浸润的B淋巴细胞和T淋巴细胞所引起的促炎状态，也被认为是肥胖个体对抗原和疫苗反应减弱的重要原因[34]。研究发现，在感染IAV期间，DIO小鼠体内疫苗诱导的H1N1特异性抗体、中和抗体活性明显降低；在接种疫苗后第7天和第21天，DIO小鼠的血凝抑制效价（HAI）低于正常小鼠[35-36]。HAI的降低与DIO小鼠骨髓中B淋巴细胞的减少以及特定B淋巴细胞亚群的减少明显相关[33]。由此可见，肥胖引起的B淋巴细胞变化也是造成机体免疫反应降低的原因之一。

1.3 瘦素抵抗 瘦素被认为是发挥免疫功能的重要递质，其表达水平与脂肪组织质量呈正比，因而肥胖者血液循环中瘦素水平升高[35-36]。瘦素的生理作用包括：抑制抗病毒细胞因子（IFN-α、IFN-β）、促炎细胞因子（IL-6、TNF-α）的表达及对单核细胞、DC和巨噬细胞的激活、刺激等被减弱[37-39]。生理情况下，瘦素还通过增加DC功能、促进Th1型免疫反应、增强T淋巴细胞的存活和增殖来调节获得性免疫反应[40-43]。瘦素抵抗已被发现对T淋巴细胞反应及DC成熟和存活有影响[41，44-45]。瘦素作为脂肪细胞产生的一种激素，与下丘脑受体结合，具有调节饱腹感的作用。前期证据表明，瘦素参与调节效应T细胞的糖酵解活性[46]，DB小鼠的CD4+T淋巴细胞和CD8+T淋巴细胞减少，支气管肺泡灌洗液中调节性T细胞的数量减少、活性降低[47]。与野生型瘦小鼠相比，DB小鼠在感染pH1N1流感病毒时显示出更高的死亡率和肺部炎性指标及更低的病毒清除率[48]。这些研究表明，肥胖小鼠应对病毒感染时的代谢特征和免疫反应损伤更加严重。此外，瘦素可能在特定细胞类型流感病毒的免疫应答中发挥关键作用。肥胖本质上是一种代谢状态的改变，长时间的热量摄入会导致激素和营养失调以及促炎环境，而在这种代谢环境中代谢因素可能是流感病毒感染率和死亡率较高的原因。

2 肥胖者病毒感染后预后较差的可能机制

2.1 肥胖加重病毒感染性疾病对机体的损伤 肥胖本质上是一种代谢失衡状态，长时间的卡路里摄入会导致激素和营养失调以及促炎环境，进而影响流感病毒感染率和死亡率。与此同时，感染病毒后的病毒复制过程以及促炎反应、抗病毒的免疫反应会损伤机体呼吸道上皮，而呼吸道上皮的修复需要对受损表面进行适当的清除和重塑。研究显示，与野生型小鼠相比，DIO小鼠和瘦素缺陷型ob小鼠的肺损伤、肺水肿、细胞增殖和炎性反应均明显加重[47，49-53]，由此可知，肥胖小鼠在组织修复的过程中将需要更长的恢复周期。流行病学研究表明，肥胖增加了流感病毒感染后严重并发症和死亡的发生风险，尤其是在老年人中[54]。研究显示，严重肥胖导致IAV感染和因感染IAV住院的死亡风险增加了2倍；肥胖对病毒感染性疾病的影响包括病毒在肺部深层组织的广泛复制导致疾病进展为病毒性肺炎及延长机体病毒脱落时间[55-57]。中度肥胖同样也增加了上述死亡风险及延长了病毒脱落时间[58-59]。肥胖会导致免疫功能的改变和慢性炎症，炎症会随着年龄的增长而加重；此外，肥胖还会导致呼吸困难和氧需求量的增加[60-62]。这些可能是肥胖改变流感发生风险、严重程度和传播潜力的机制。虽然人类病毒感染性疾病严重程度加重的机制尚不十分明确，但动物模型研究表明，疾病严重程度可能是多因素导致的，其中涉及病毒易感性和呼吸道上皮的重塑[53，63]及肺部代谢的调节等[49]。此外，脂肪组织的过度积累也会引起代谢紊乱，如胰岛素抵抗、高瘦素血症、氧化应激、低级别慢性炎症、各种循环营养素和激素的改变，这些均可能影响病毒免疫过程和疾病的严重程度[64-65]。

2.2 肥胖会影响病毒的脱落时间与进化 在一项家庭传播研究中发现，肥胖成年人比非肥胖成年人携带IAV的时间长[66]。病毒脱落的时间和数量均会影响病毒的传播[66-67]。这些研究表明，肥胖在病毒传播中可能发挥重要作用。肥胖引起的免疫功能障碍可能是流感病毒脱落时间较长的主要原因。研究显示，与非肥胖患者相比，肥胖患者传播病毒的潜力增加，具有更高的峰值病毒载量，并具有延迟清除病毒的特点[68-69]。RNA病毒的易变特性使肥胖进一步影响了流感病毒的种群多样性。研究发现，将H1N1流感病毒通过DIO小鼠或瘦素缺陷型ob小鼠连续传代可以产生更致命的疾病，为进一步分析其原因，对H1N1流感病毒进行测序，发现肥胖宿主传代过程中发生的几个基因突变致使病毒复制能力增加，病毒毒力增强，而RNA病毒本身就具有易突变的特点，因此肥胖不利于病毒感染的预防；研究同时指出病毒种群多样性的增加与Ⅰ型IFN应答的减少有关，而采用重组IFN治疗肥胖小鼠降低了病毒多样性，这表明肥胖小鼠抗病毒应答的延迟导致了更强毒性的流感病毒种群的出现[50，70]。将肥胖小鼠模型的研究结果扩展到人类，肥胖的正常人支气管上皮细胞也表现出IFN反应降低和病毒复制增加，这表明肥胖人群体内可能也存在病毒多样性的变化[70]。YAN等[71]在美国马里兰州收集患有呼吸系统疾病的参与者，并对其呼气中气溶胶的病毒RNA进行了量化，发现其与BMI呈正相关，确定肥胖是成年人流感病毒脱落时间以及病毒进化状态的预测因素。随着肥胖率的持续上升，这足以引发人们对肥胖影响公共健康的担忧。

SARS-CoV-2作为RNA病毒，同样通过缺乏校对功能的RNA依赖的RNA聚合酶进行复制，使得复制过程中出现变异的可能性更大，这预示着肥胖人群将面临更高的病毒变异风险。

3 COVID-19的防治思路

一项纳入住院成年人的前瞻性研究发现，肥胖患者感染IAV后更快地接受抗病毒治疗可以明显减轻疾病的严重程度[72]。提示在预防COVID-19的过程中，对肥胖患者应进行更加及时的处理与治疗。

脂质和脂质衍生递质的变化影响肥胖宿主对IAV的反应。实验表明，他汀类药物和对乙酰氨基酚可改善感染IAV的DIO小鼠的肺部脂质代谢指标，减轻疾病严重程度[73-74]。推测通过降低肥胖人群三酰甘油、低密度脂蛋白、总胆固醇水平或许可以达到预防COVID-19病情加重的目的。

维生素D的经典作用是调节钙稳态。但维生素D对骨骼以外的益处也是巨大的。1，25-二羟基维生素D已被证明是适应性免疫反应的一种有效的免疫调节剂，可以刺激机体触发先天性免疫反应[75]。机体免疫系统的正常运作需要有足够水平的维生素D来保证抗菌素的产生、免疫细胞的趋化作用[76]。这些发现对预防病毒感染性疾病及其相关并发症特别重要。维生素D的补充离不开充足的光照，而经常到户外正是肥胖人群所缺少的。因此可通过保证适度的光照、科学规范的膳食（适量增加乳类、蛋黄、动物肝脏和富含脂肪的海鱼等食物）等途径帮助肥胖人群补充维生素D，这对COVID-19的预防可能具有重要意义。

WARREN等[77]证明运动可以提高肥胖和非肥胖小鼠对病毒的免疫力；在肥胖小鼠中，适度活动逆转了与肥胖相关的宿主免疫防御损伤。适当的体育锻炼不仅可以减肥，而且能迅速改善免疫调节；其他研究也发现，最有效的、非药理学的、较积极的免疫调节干预就是体育锻炼，而适度的有氧运动（健走、骑自行车、游泳、慢跑）具有抗炎作用，可降低 TNF-α、MCP-1、IL-6，升高 IL-10[78]。此外，体育锻炼还能改善机体的激素环境，增加体内脂联素和胰岛素敏感性，降低瘦素水平，改善肥胖患者胰岛素抵抗状态，增强对微生物抗原的免疫反应[79]。需要强调的是，只有中等强度的运动才能实现积极的免疫调节；相比之下，高强度或长时间的运动（如跑马拉松）会干扰免疫反应[76]。提示在预防以及治疗COVID-19的过程中，应重视体育锻炼可能带来的积极作用。

中医药在COVID-19治疗过程中发挥了巨大作用。中国工程院院士钟南山团队研究认为，连花清瘟胶囊能明显抑制SARS-CoV-2的复制，影响病毒形态，并具有体外抗炎活性[80]。这些发现表明连花清瘟胶囊可保护机体免受病毒攻击，使其成为控制COVID-19的一种新策略。

在没有特定疫苗之前，唯一确切有效的方法就是隔离阳性患者和改善阳性患者的免疫调节。COVID-19的潜伏期被认为最多是14 d，而基于肥胖受试者病毒脱落时间较长的特点，肥胖者相对于瘦受试者的隔离时间应该延长1倍[81]。

4 小结及展望

综上所述，肥胖人群具有的慢性炎症状态影响了机体的免疫功能，抑制了先天性免疫对病毒的清除作用，使机体对感染刺激的反应性变差；肥胖状态影响了T淋巴细胞的增殖和活化，导致记忆T细胞受损并对疫苗效力产生了重要影响。肥胖加重了病毒对机体的损伤，包括肺损伤、肺水肿和炎性反应，使得患者预后较差，出现呼吸困难和氧需求量的增加；肥胖感染者病毒脱落时间的延长加重了病毒对机体的影响，并且增加了病毒的传播风险；这过程中可能出现的病毒变异对预防及治疗方案的制定具有很大的影响。目前，全球50%的成年人超重或肥胖[71]，而肥胖是COVID-19的危险因素之一[82]，对美国肥胖人群的统计发现，肥胖人群COVID-19的发生率达40%[83]，进一步提示在COVID-19的预防及治疗过程中，应重视对肥胖状态的改善，调节因肥胖而引起的代谢异常，包括：对肥胖患者进行及时治疗；通过他汀类药物和对乙酰氨基酚改善肥胖患者代谢状态；进行适度的户外锻炼以改善因肥胖导致的胰岛素抵抗状态等。中医药在COVID-19的防治过程中发挥了重要的作用。有学者指出，在COVID-19的预防以及轻重症的治疗过程中，玉屏风散、桑菊饮、银翘散、百合固金汤、麻杏石甘汤以及连花清瘟胶囊等疗效明显[80，84]，对改善患者症状和机体免疫状态具有重要作用。目前，针对SARS-CoV-2的疫苗仍在研发中，为避免病毒出现进一步的传播，减少人群聚集是必要的，而对于疑似感染SARSCoV-2的肥胖患者应该采取更长时间的隔离观察，以避免出现误诊。由于目前对于SARS-CoV-2感染与肥胖相关性的实验室证据并不充分，本文旨在提出可能对目前COVID-19防治有意义的防治思路，后期需要更多实验室证据进一步佐证。

作者贡献：张星、姜萍进行文章的构思与设计；张星、杨金龙进行文章的可行性分析；张星、张永健、王文婷、韩晓伟进行文献/资料收集与整理；张星撰写并修订论文；张星、韩晓伟进行英文的修订；张星、李晓负责文章的质量控制及审校；李晓对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。