长链非编码RNA与心血管疾病的研究概述

白柳

（盘锦职业技术学院，辽宁 盘锦 124000）

人类的基因组中只有不到2%的基因组转录本具有编码蛋白质的功能，高达98%以上的转录RNA为不具有起始密码子、启动子、终止密码子和开放阅读框的无编码功能的非编码RNA。研究表明，这些非编码RNA是调节机体生理和病理功能的关键分子。非编码RNA根据核酸长度分为短链非编码RNA（microRNA，miRNA）和长链非编码RNA（long noncoding RNAs，LncRNAs）。LncRNAs是一组长度大于200个核苷酸的不编码蛋白质的功能性RNA分子，一般在较长的编码基因内、编码基因间或编码序列反义存在［1］。根据其在基因组中的位置，分为正义LncRNAs、反义LncRNAs、双向LncRNAs、内含子LncRNAs、基因内LncRNAs、基因间LncRNAs［2］。LncRNAs空间结构复杂，参与调节基因转录、翻译以及翻译后加工修饰等过程，且作用广泛［3］。LncRNAs表达于不同的细胞类型的不同阶段，LncRNAs的转录水平在人类疾病的发生和发展过程中呈动态变化，且在心脏发育、心血管疾病的病理生理过程中起重要作用［4］。

1 LncRNAs与心血管系统

研究发现，在小鼠中胚层心脏发育过程中，与小鼠心脏相关LncRNA Braveheart（Bvht），起着决定性作用［5］。Bvht通过促进MesP1的表达参与中胚层向心脏的分化，且与具有转录抑制功能的多梳抑制复合物2（polycomb－repressive complex 2，PRC2）的核心部分SUZ12相互作用，介导心肌细胞分化的表观遗传调控［5］。研究发现，小鼠的LncRNA AK143260在心脏中的表达量远高于其他组织，敲除AK143260的胚胎干细胞与对照组相比，分化为成熟心肌的细胞数量显著减少，这表明AK143260对小鼠胚胎细胞发育为成熟心肌细胞至关重要［5］。

研究表明，LncRNAs是一类心血管疾病调控的关键分子，几乎参与了所有的心血管疾病的发生和发展。由于二代测序技术的广泛应用，揭示了数以万计的LncRNAs在成熟成年细胞里表达。研究发现，29个LncRNAs受血管紧张素Ⅱ的显著调控，血管紧张素Ⅱ的Lnc－Ang362表达增多，后者能增加血管平滑肌细胞对血管紧张素Ⅱ的应答状态，这说明LncRNAs参与了高血压的发生过程［6］。最新研究显示，LncRNA心肌梗死相关转录本、肌球蛋白重链相关RNA转录物、INK4位点的反义LncRNA等在冠状动脉粥样硬化性心脏病、慢性心力衰竭、房颤等疾病中起重要作用［7－8］。

2 LncRNAs与动脉粥样硬化（AS）

AS是心血管疾病的最主要病因，是一种基因遗传易感性疾病。研究表明，LncRNA AB07361的表达受染色体9p21区域单核苷酸rsl333049表达的影响，LncRNA AB07361可能通过调控CDKN2B的表达而影响AS发病与进程。在AS患者外周血中LncRNA AB07361水平升高，LncRNA AB07361可作为诊断AS的独立分子标志物［9］。冠状动脉粥样硬化性心脏病患者血浆LncRNA MALAT1的表达水平升高，MALAT1是转移相关肺腺癌转录物1，也被称作非编码富核的丰富转录本2，是第一个被鉴定与肺癌相关的LncRNA，在大血管和微血管的内皮细胞中均有表达；在血管内皮因子或缺氧的刺激下，MALAT1沉默能抑制血管内皮细胞增殖，并促成迁移表型；过表达的MALAT1可通过激活Wnt／β－catenin信号通路促使ox－LDL诱导End-MT［10］。血浆LncRNA MALAT1可作为诊断冠状动脉粥样硬化性心脏病的独立分子标志物［11－12］。近年来研究发现LncRNA ANRIL与冠状动脉粥样硬化性心脏病关系密切，ANRIL的表达上调与AS的严重程度呈正相关，ANRIL可能通过海绵化miR－399－5p调节Ras／RAF／ERK信号通路促进AS进展，提示ANRIL可能是AS潜在的治疗靶点，由此为AS的治疗提供依据［13］。以上相关研究表明，LncRNAs参与AS病变的诸多环节，影响其发生发展过程，可作为AS疾病的生物标记物。

3 LncRNAs与心力衰竭

心力衰竭是各种心血管系统疾病的终末环节。有研究表明LncRNAs可以通过多种作用机制来赋予靶基因转录激活或抑制作用，促进心脏重构，从而有效延缓心力衰竭的发展［14］。心肌肥大是心肌对大量生理和病理刺激的主要反应，当心肌发生重塑时，心肌细胞死亡率增加，细胞器功能出现紊乱。研究发现LncRNA AK045171可以结合转录因子SP1参与MG53的转录调控，影响信号因子的表达，进而影响心肌细胞肥大的进程［15］。另有基于多水平转录组学数据的研究显示，LncRNA COL1A1被确定为心力衰竭进展的潜在生物标志物，免疫组织化学和qRT－PCR均证实其上调［16］。对慢性心力衰竭（CHF）患者血浆TGF－β1的研究中发现，与对照组相比，CHF患者血浆TGF－β1水平明显升高，而LncRNA GASL1水平明显下降，因此GASL1的过表达可能通过TGF－β1失活抑制心肌细胞凋亡而改善CHF［17］。据报道，LncRNA肌球蛋白重链相关RNA转录物（MHRT）可抑制心肌细胞凋亡。它是导致CHF的重要病理变化之一。采用qRT－PCR方法评估LncRNA MHRT的表达水平，结果与对照组比较，CHF患者血浆中LncRNA MHRT表 达 下 调，而 过 表 达LncRNA MHRT抑制H2O2处理后人心肌细胞AC16的凋亡；随访研究显示，与LncRNA MHRT高表达患者相比，LncRNA MHRT低表达的CHF患者的生存状况更差。因此，LncRNA MHRT可能作为CHF的诊断和预后标志物［18］。有研究显示，CHF患者血浆LncRNA牛磺酸上调基因1（TUG1）高表达，与miRNA－138－5p表达呈负相关，可作为CHF患者早期诊断及预后评估的生物标志物［19－20］。因此，LncRNAs可作为心力衰竭诊断和预后的标志物，还可延缓心力衰竭的发展，改善CHF，成为心力衰竭的重要治疗靶点。

4 LncRNAs与心律失常

心律失常是心脏的电生理活动发生紊乱，LncRNAs可通过不同途径参与心律失常的发生。

心房颤动（AF）是临床发病率最高的快速型心律失常，AF可明显增加卒中的发生率，从而增加患者死亡的风险。研究表明，LncRNAs在AF的发生机制中起着重要作用。对AF患者心房样品中LncRNAs的表达谱进行分析，16个LncRNAs表达有显著差异，其中以LncRNA－n336928上调最多［21］。一项通过RNA测序的数据的研究表明，异常的蛋白编码基因（PCG）和LncRNAs可明显区分AF样本和窦性心律样本，上调的基因在TGF－β、PI3K－AKT等信号通路中显著富集。在上调的LncRNAs中，SNHG16和RP11－471B22.2参与TGF－β转导，进而促进AF的发生；同时发现锌指转录因子GATA4和血浆胆固醇酯转移蛋白CETP的突变增加了AF的风险，AF的同源基因HOX被显著下调［22］。射频消融术在AF治疗中有着重要的地位，但高复发率影响其对AF的远期疗效。研究表明，心肌细胞中沉默LncRNA056298后，GAP43表达下降；LncRNA056298过表达后，GAP43表达水平增高；LncRNA056298可通过增加GAP43的表达进而促进神经生长影响内在自主神经重构，导致射频消融术后AF的复发［23］。以上研究表明，LncRNAs通过不同机制参与AF的发生、发展；LncRNAs有望作为一种新的生物标志物成为AF的治疗靶标。

5 小结与展望

随着近年来对LncRNAs研究的不断深入，发现LncRNAs在多种心血管系统疾病的发展过程中发挥着至关重要的作用，有些研究已经显示可以将LncRNAs作为某些心血管系统疾病的生物标记物以及潜在的重要的治疗靶点。尽管有关LncRNAs的数据库还不完善，但笔者相信随着科研的不断进步，LncRNAs将会为心血管系统疾病的早期诊断和治疗提供更多更可靠的方法，从而减少心血管系统疾病的发生率，起到一级预防的作用，造福人类。