经皮冠状动脉介入治疗后冠状动脉支架内再狭窄的研究进展

彭壹怡，马晶茹

（1.沈阳医学院2018级硕士研究生，辽宁 沈阳 110034；2.沈阳医学院附属第二医院心血管内科）

经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术后再次复查冠状动脉造影中支架内全程及支架近、远端5 mm范围内管腔狭窄＞50%定义为冠状动脉支架内再狭窄（in－stent restenosis，ISR），且需满足下列条件之一：反复心绞痛、客观缺血的迹象，如心电图改变、血流储备分数小于0.80、血管内超声治疗最小横截面积小于4 mm2（左主干＜6 mm2）；或即使没有临床症状或体征，再狭窄管腔直径减少70%以上［1］。当前，主要沿用Mehran分型法［2］对ISR进行分型，Ⅰ型：支架内或边缘部的狭窄长度小于或等于10 mm，称为局限型；Ⅱ型：支架内狭窄长度大于10 mm，称为弥散型；Ⅲ型：狭窄长度不仅大于10 mm，且支架外也出现狭窄，称为增生型；Ⅳ型：支架已完全闭塞，支架内无血流通过，称为闭塞型。其中Ⅰ型又可以分为ⅠA型：支架连接处或支架间隙的再狭窄；ⅠB型：支架边缘再狭窄；ⅠC型：局限于支架体部再狭窄；ⅠD型：多灶型再狭窄。

1 ISR发生机制

ISR是进行性坏死核心形成、斑块内出血和血管 平 滑 肌 细 胞 （vascular smooth muscle cells，VSMCs）增殖的结果［3］。调查研究显示，PCI术后患者约有30%会发生ISR［4］。PCI治疗后的数分钟至数小时，治疗后血管开始弹性回缩及形成血栓，半小时后，新生内膜增生（包括炎症现象、VSMCs的迁移和增殖以及细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的沉积和血管重塑。数周或数月后，该血管将会发生复杂的炎症反应及损伤内膜修复［5－6］。

1.1 血管内膜增生 当血管内皮受损时，新生的血管内皮细胞生成的抗血栓分子和NO明显减少，发生ISR风险增高［7－8］，其次当置入球囊或支架时，可能剥离冠状动脉内皮细胞，诱使血管内中膜与外膜分离，内膜下成分如胶原纤维、纤维连接蛋白、层粘连蛋白，在细胞因子、血栓素A2、ATP等作用下暴露，并在各级作用下发生血小板黏附、聚集与收缩，形成局部血栓。去内皮化的血管内，血小板、纤维蛋白在表面聚集，使细胞间黏附分子的生成增加［9］。同时，支架对血管的持续性牵拉，不断刺激着血管内皮，使血管中层发生慢性炎症反应，缓慢释放炎症介质及炎性细胞，刺激内膜增生［10］。单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞在受损血管局部浸润并激活，再逐步释放细胞因子，使炎症级联反应不断放大，形成新生动脉粥样硬化［11］。

1.2 VSMCs的增殖和迁移 动脉粥样硬化时，降低了VSMCs标记物如平滑肌细胞肌球蛋白重链（smooth muscle cell myosin heavy chain，MYH11）、ACTA2、平滑肌细胞分化特异性抗原等的表达，增强了细胞增殖、迁移和分泌各种ECM蛋白和细胞因子的能力［12－13］。在血管因各种原因受损时，VSMCs完成收缩表型到合成表型转化，大量合成型VSMCs在PDGF、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）和TGF－β的作用下迁移到内膜，并分泌细胞因子，加剧新生内膜增生的进程，加重动脉粥样硬化，并最终引起冠状动脉管腔狭窄［13－14］。平滑肌细胞来源的巨噬细胞样细胞可能通过降低清除脂质、死亡细胞和坏死碎片的能力以及加重炎症而促进ISR［14］。纤维帽（fibrous cap，FC）产生的胶原蛋白主要来源于VSMCs，VSMCs死亡、胶原蛋白和ECM的破坏使得纤维帽变薄，促使斑块破裂，VSMCs可修复破裂并重组相关血栓，所以斑块破裂往往是亚临床的，复杂的斑块经常出现多次破裂和修复，最终导致管腔狭窄。研究表明，VSMCs的表型转化、增殖和迁移，可能有NF－κB、Notch、丝裂原活化蛋白激酶信号通路、磷脂酶C／蛋白激酶C信号通路、Ca2＋／钙调蛋白依赖性蛋白激酶信号通路、磷脂酰肌醇3激酶－丝氨酸／苏氨酸激酶信号通路以及TGF－β1／smad信号通路等的参与［15］。

1.3 ECM重构 ECM是人体的重要组成部分，在心血管系统中起着重要的作用，包括维持心脏和血管网络的结构完整性，调节细胞黏附、迁移、增殖和伤口重塑［16］。同时它也参与了血管修复及重构。细胞因子和生长因子激活信号转导系统，触发细胞骨架重构，促进巨噬细胞、合成型VSMCs等炎性细胞黏附ECM，开始血管修复，从而促进ISR形成［16］。更多的VSMCs和炎性细胞黏附在ECM上增殖的同时，释放基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），MMP在梗死后心肌修复中发挥重要作用［17］，炎症诱导的MMP过度活化则参与了ISR的发病机制。合成型VSMCs可以分泌透明质酸和蛋白聚糖，将ECM中丰富的纤维蛋白稳定交联起来，在血管再狭窄后期，原有基质降解的同时，新的基质成分增加，胶原纤维机化与重排，进一步加重了血管再狭窄的严重程度［18］。

1.4 NA NA是指支架内从正常内膜层转变为致动脉粥样硬化的新内膜，被认为是血管愈合延迟的主要原因［19－20］。相比于裸金属支架（bare metal stent，BMS）或第二代药物洗脱支架（drug eluting stents，DES），第一代DES中NA发生得更早［21］。与冠状动脉内的动脉粥样硬化相比，根据支架类型不同，支架置入后新内膜的形成时间从数月到数年不等，NA中泡沫状巨噬细胞积聚在邻近的支架管腔表面，与原动脉粥样硬化组织无关［22］。随后巨噬细胞形成的纤维动脉粥样硬化斑块，可发展为薄帽状纤维动脉粥样硬化（thin－cap fibroatheroma，TCFA），它与急性血栓形成或无症状的慢性血栓闭塞及ISR有关。当支架内斑块破裂产生的晚期血栓，若不表现为急性冠状动脉综合征或冠状动脉猝死时，血栓可继续发生炎症反应、平滑肌细胞浸润、蛋白多糖和胶原基质沉积，进而产生ISR［23］。

1.5 miRNAs miRNAs可促进mRNA降解或抑制其翻译，参与细胞多项生命活动，还参与新生内膜增生［24］，还可以介导血管壁内皮细胞（endothelial cells，ECs）和VSMCs之间的细胞间信号传导［25］，以及与其他细胞群（如单核细胞、周细胞或血小板）之间的信号传导［26］，它们直接参与血栓形成、动脉粥样硬化和血管重构。Ji等［27］在血管损伤后7、14和28 d分析了140种miRNAs，发现部分miRNAs在人动脉粥样硬化病变或血管损伤后升高，提示它们可能在调节血管对损伤的反应中发挥相关作用。其中miR－21在VSMCs和ECs中均高表达，参与了VSMCs和ECs的增殖、迁移和凋亡的调节。Yuan等［28］研究结果表明，血浆中miR－143／145低水平患者更容易在DES植入后发生ISR，血浆miR－143／145水平较低是ISR的独立危险因素，PCI前检测miR－143／145可以帮助我们识别ISR高危患者。miRNAs的过度表达导致新内膜不受控制的增生，增加ISR风险。在体外和体内血管损伤后，抑制miR－21的过度表达可增强细胞凋亡，抑制细胞生长，降低ISR发生率，其作用可能与PTEN增加和Bcl－2减少有关［26］。血小板内含有大量miRNAs［29］，miRNAs对血小板功能及其对抗血小板治疗的反应性有重要意义，而血小板与血管内血栓形成、动脉粥样硬化和血管重塑息息相关，因此miRNAs与ISR形成密切相关［30］。

2 ISR危险因素

糖尿病被认为是导致ISR发生的独立危险因素之一［31－32］。一些研究报告称男性患者ISR的风险高于女性［33］，但该项研究并没有得到相关数据支持。Singh等［34］的研究指出高血压为ISR的危险因素，因为高血压和再狭窄都涉及潜在的内皮功能障碍。吸烟可以引起动脉内皮细胞受损、细胞聚集、黏性增加，进而增加ISR发生率［35］。许多研究表明遗传因素在ISR风险中也占有不可忽视的地位［36］。还有研究认为，支架本身对ISR的发生也有较大程度的影响［37］，如支架断裂可能是ISR危险因素之一，支架断裂越长，ISR的风险越高［38］。在右冠状动脉植入的支架比在左冠状动脉植入的支架更容易发生断裂，在一些长支架、血管迂曲、支架重叠等情况下也更容易断裂，此时支架丧失完整性，可使血管再次发生后缩，或者断裂的支架支柱突出进入管腔，从而导致血管部分闭塞。支架之间间隙可能会导致支架不能完全覆盖病变，局部药物不能有效地扩散到病变区域而发生ISR［39］。同时植入多个支架也可增加ISR风险［40］。对植入支架的成分过敏也同样不容忽视，有相关研究表明镍过敏可能引起ISR［41］。Kocas等［42］认为PCI患者不坚持使用他汀类药物与ISR风险增加有关。还有研究认为，当患者的总胆红素越高，发生ISR的概率越低，而当患者纤维蛋白原越高、年龄越大、尿酸越高，患者发生ISR的概率越高［43］。

3 预防ISR的治疗措施

3.1 DES DES分为第一代主要包括西罗莫司洗脱支架（sirolimus eluting stents，SES）和紫杉醇洗脱支架（paclitaxel－eluting stent，PES）；第二代主要为伊维莫司洗脱支架（everolimus eluting stents，EES），二代DES相比第一代DES改善了支架相容性、辐射透明度和径向强度，支架支柱更薄，增强了抗增殖作用，使炎症反应发生的更少，而且对于需要重复植入DES血管，第二代DES比第一代DES及BMS支架具有更薄的支板／聚合物，因此能更好地预防ISR［44］。DES自问世到现在，成为了ISR最常用的治疗方法。对于顽固性ISR的最佳治疗是2次或2次以上［45］。与裸金属支架（bare metal stent，BMS）相比，DES降低了冠状动脉ISR的发生率。当发生大血管病变、先前植入的支架断裂、ISR病变有明显的支架反冲，或ISR病变球囊扩张后出现边缘剥离时，DES可能是首选［46］。多次使用DES，还可能引起耐药，从而导致广泛狭窄。因此治疗DES引起的ISR特别是多次复发性ISR的最佳方案还有待商榷。

3.2 药物涂层球囊（drug coated balloons，DCB）DCB是一种半依从性的血管成形术球囊，当与血管壁接触时，将亲脂性的化合物紫杉醇等抗增殖药物迅速从亲脂性基质中释放出来，药物在球囊上转运到病变部位，同时在扩张部位药物快速、均匀地转运到血管壁。DCB由于缺乏金属支柱和高分子聚合物，可减少迟发型ISR的慢性炎症的发生，避免了支架血栓形成和ISR复发的风险，与DES相比，使用DCB手段治疗的患者服用双抗血小板治疗的时间更短，同时金属支架的缺乏和术后炎症周期的缩短，几乎消除了血栓形成的风险［47］。DCB治疗的ISR部分患者中使用双抗血小板药物仅1个月，但血栓发生率却并没有因此升高［48］。DCB球囊比第二代DES支架更容易运送至小血管（血管造影中血管直径小于3 mm）、扭曲的动脉血管、ISR血管以及分叉病变中侧支血管，欧盟先已批准DCB用于小血管病变［49］。Nagaraja等［50］、Torii等［51］研究也显示了DCB对冠脉分叉处病变治疗的优越性，Yabushita等［52］研究发现相比较于DES，DCB对肾功能的影响更小。

3.3 BA BA是最早用于治疗冠状动脉ISR的技术之一，它为因局灶性支架扩张不足和避免放置额外支架而引起的局灶性ISR提供了一种合适的治疗选择。尽管单独使用BA治疗冠状动脉ISR具有潜在的吸引力，在Tosaka等［53］的研究中，BA术后再次发生ISR复发中，Ⅳ型完全闭塞型发生率最高，高达84.8%，增生型为53.3%，局限性、弥散性类较低为49.9%，表明除了需要短期增加血流以治愈局部缺血的患者，BA不适合治疗闭塞性ISR。

3.4 近距离放射治疗（vascular brachytherapy，VBT） VBT是指将放射源靠近缺血再灌注区而进行的冠状动脉内放射治疗，通过抑制有丝分裂细胞的增殖和促进细胞凋亡而抑制支架内的新内膜形成，但不抑制支架边缘，降低ISR复发率［54］。Varghese等［54］研究报道，VBT患者的主要心血管不 良 事 件 （major adverse cardiovascular events，MACE）发生率低于再次支架植入术，同时死亡率或心肌梗死率降低。VBT常见并发症为边缘再狭窄和迟发性再狭窄。由于近距离放射治疗只在少数情况有效，且因较复杂性以及放射防护、放射剂量的不一致性问题，现一般用于实验性研究，不用于临床。

3.5 冠状动脉斑块旋切术（coronary atherectomy，CA） CA包括旋转动脉切除术（rotational atherectomy，RA）和激光动脉切除术laser atherectomy，LA）。随着如旋转、定向动脉粥样硬化切除术和准分子激光等去瘤技术的发展，通过物理切除新生内膜组织或新生动脉粥样硬化斑块为ISR提供了一种新的治疗方法。该技术是先用减压装置取出多余的狭窄组织，然后再用扩张后的低压球囊再灌注。Alfonso等［55］指出对于常规治疗无效的病灶，应考虑积极使用旋转动脉粥样硬化切除术和准分子激光加造影剂冲洗，从理论观点来看，CA被认为是有效治疗ISR的潜在技术。有报道称对于因支架扩张严重不足而出现顽固性ISR的患者，RA可能是最后选择［56］。但目前所有的CA如刮擦或研磨，都不适用于较软的组织，如血栓或新生内膜增生，且移动的成分会增加支架破裂、碎裂或设备夹持的风险，因此这种技术临床应用较少。

3.6 生物可吸收血管支架（bioresorbable vascular scaffolds，BVS） BVS是将抗增殖药物输送到ISR区域，类似于DCB血管成形术，但与DCB不同的是，这种支架可以防止球囊血管成形术中出现的与组织收缩相关的早期管腔丢失。此外，其在抗增殖药物洗脱方面具有与DES相同的优势，与传统的DES结构不同，支架的生物可吸收特性避免了永久性的支架支撑层沉积，对术后血流面积影响较小，潜在地降低了ISR的风险。这些特点使得BVS在ISR防治中成为一个有吸引力的理论选择［57－58］。但BVS的径向强度比DES低，且由于当前技术尚不成熟，不适合治疗ISR或小血管病变（直径＜2.25 mm），目前尚无评估BVS治疗ISR的比较有效的随机试验。

3.7 辅助药物治疗 DES治疗ISR后，可以适当延长双联抗血小板治疗的持续时间［59］。DCB治疗的ISR，是否延长双联抗板药物的使用还没有明确的共识。对于出现急性冠状动脉综合征的ISR病例，建议持续使用12个月双联抗血小板药物［60－61］。他汀类药物也可预防ISR发生率［62］。因此预防ISR所选的辅助药物一般为双联或三联抗血小板药以及一些降脂药。这些药物可有效减少ISR复发或支架内血栓。

综上所述，对于ISR的研究是一个持续的过程，目前虽研究了各种方案预防及治疗ISR，但仍以DES治疗ISR为主，而DES使用的增加已经产生了使用该技术后反复出现ISR的新患者群体［63］。这些患者后续治疗仍是一个未解的问题，此外对于DCB的研究还很表浅，随着研究的深入，在一些小的冠状动脉ISR患者中，DCB是否可以完全替代DES，成为第一选择，尚在争论中。最后，BVS是一项很有前途的技术，它结合了DCB和DES的特性，同时避免了永久性支架的潜在缺点。因此，我们很期待不久的将来看见更多针对ISR这些方面的研究。