青蒿素及其衍生物在肿瘤治疗中的研究进展

熊锐华，胡国昌

（桂林市中医医院肿瘤科，广西 桂林）

0 引言

恶性肿瘤是危害人类健康的重大疾病，发病率呈逐年上升趋势，在我国，恶性肿瘤成为继心血管疾病造成国民死亡的第二大疾病。恶性肿瘤的治疗主要有手术、化疗、放疗、靶向、免疫治疗等手段。多数肿瘤因其发现较晚，确诊时分期较晚，丧失了手术机会，选择化疗、放疗。但是肿瘤的耐药性，对放化疗的不敏感性，使得越来越多的研究者把目光聚集到了传统中医药，以期从古老的东方文明中草药中找到有效的抗肿瘤药物。

青蒿，《神农本草经》云：味苦，寒。归肝、胆、肾经。主疥瘙，痂痒，恶疮，杀虱，留热在骨节间，明目。古人用其清退虚热，截疟。屠呦呦团队从菊科植物黄花蒿中提取出了一种含过氧桥结构的倍半萜内脂类化合物—青蒿素，具有很强的抗疟活性。其主要衍生物有青蒿琥酯（artesunate，ART）、双氢青蒿素（dihydroartemisinin，DHA）、蒿甲醚、蒿乙醚，以及不同化合物的青蒿素杂合体[1]。大量实验研究发现，青蒿素及其衍生物不仅仅具有强大的抗疟活性，还具有抗肿瘤活性。本文就青蒿素及其衍生物在相关系统肿瘤中的研究发现做一综述。

1 在消化系肿瘤中的研究

青蒿作为传统中草药，归经主要归于肝胆经。其在消化系肿瘤中同样应用广泛。辛悦等[2]通过实验研究，发现β－二氢青蒿素－大黄素复合物可能通过下调了细胞周期相关蛋白CyclinD1 和增殖型抗原Ki67 蛋白表达，从而发挥细胞毒作用，诱导人胃癌SGC-7901 细胞发生凋亡。刘元等[3]研究发现，青蒿素可能是通过作用细胞溶酶体，诱导细胞凋亡及激活机体免疫系统使细胞处于高凋亡状态，从而促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长。王惠国等[4,5]研究发现，青蒿琥脂联合索拉非尼对肝癌细胞的抑制率优于索拉菲尼单药，研究发现青蒿琥脂以浓度依赖方式使肝癌细胞发生G2/S 期阻滞，其可能是通过抑制AKT/c-Myc 信号通路实现的。青蒿琥脂提高了肝癌细胞对索拉非尼的敏感性。同时该研究者研究发现，双氢青蒿素通过影响天冬氨酸-丙氨酸-谷氨酸代谢通路，降低谷氨酸的含量从而抑制肝癌细胞的生长。陈淑怡等研究发现，青蒿琥酯增强了顺铂对肝癌HepG2 的增殖抑制作用。杨加顺等[6]研究发现，青蒿素以时间、剂量依赖的方式，通过抑制β-catenin 从细胞质向细胞核的转运，进而抑制上皮细胞向间充质细胞转换，从而发挥了对肝癌HepG2 细胞的抑制作用。毛琳琳的细胞学研究则发现，青蒿琥酯可以通过诱导食管癌细胞G1/S 期周期阻滞，且呈现时间、浓度依赖性，其作用机制可能是青蒿琥酯作用食管癌细胞，产生大量活性氧，损伤肿瘤细胞DNA，激活ATM，下调细胞周期相关蛋白CyclinD1 表达，使细胞周期G1/S 期阻滞，使细胞凋亡。同时还发现青蒿琥酯可以下调抗凋亡蛋白白介素-2的表达，通过线粒体凋亡通路促进细胞凋亡。柯于培等[7]研究发现青蒿素联合吉西他滨可通过抑制ERK1/2 信号通路激活来下调p-ERK1/2、bcl-2、线粒体内细胞色素C 蛋白表达并上调bax、胞浆内细胞色素C 及Caspase-3 表达从而诱导结肠癌细胞凋亡。郭颖等研究发现青蒿琥脂可能通过调控线粒体途径来抑制结肠癌Lovo 细胞的增殖。冯冰玉等[8]通过脾脏种植法构建结肠癌肝转移模型，研究青蒿素-β-环糊精包合物和双硫仑联合给药对肠癌肝转移的抑制作用，发现其对肠癌肝转移具有抑制作用。综上所述，最新研究发现青蒿素及其衍生物对消化系统肿瘤具有抑制作用，其作用机制多样，具体作用机制有待进一步研究。

2 在生殖系统肿瘤的研究

王敏等研究发现青蒿琥脂可以增加卵巢癌的化疗敏感性，可能是通过阻断恶性肿瘤的细胞表面铁转运蛋白受体，促进细胞凋亡，逆转肿瘤细胞的多耐药性，增加化疗敏感性。陈丽华等[9]研究表明青蒿琥脂通过抑制蛋白酶表达、调节Th1/Th2 细胞因子分泌，介导抗肿瘤免疫应答来抑制卵巢癌细胞侵袭。杨超等通过细胞学实验观察到青蒿琥脂作用于乳腺肿瘤MDA-MB-231 细胞，使细胞线粒体膜电位降低，引起细胞凋亡，从而抑制了乳腺肿瘤MDA-MB-231 细胞的侵袭和迁移能力。胡碧辉等[10]的实验研究发现，青蒿琥脂浓度依赖性的上调子宫内膜癌Ishikawa 细胞AMPK 蛋白的表达，激活AMPK/mTOR/S6K1 信号通路，下调mTOR、S6K1 蛋白的表达，从而抑制了子宫内膜癌Ishikawa 细胞的增殖，起到了抗肿瘤作用。王佳茜等[11]实验研究发现，双氢青蒿素剂量依赖性的下调PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）mRNA 及蛋白的表达，抑制AKT（蛋白激酶B）的磷酸化，从而实现对宫颈癌小鼠的放疗增敏效果。综上所述，青蒿素在妇科肿瘤中可能通过铁蛋白运输，调控信号通路，调控线粒体促进细胞凋亡等不同作用机制，促进妇科肿瘤细胞的凋亡及增加其对放化疗的敏感性。

3 在肺癌中的研究

肺癌作为发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，一直是肿瘤学领域研究的热点。青蒿素及其衍生物对肺癌的作用研究深入而广泛。研究表明，双氢青蒿素可降低PI3K 活性和GLUT2 的表达进而抑制细胞糖酵解代谢，并可抑制肺癌细胞的增殖，诱导肺癌细胞凋亡。对比研究证实，干叶青蒿和青蒿琥酯对肺癌细胞的抑制机制有所不同，干叶青蒿对肺癌细胞增殖的抑制作用强于青蒿琥酯。靳彩玲等发现，青蒿素能诱导两种非小细胞肺癌细胞(ASTC-a-1和A549 细胞)ROS 介导的细胞凋亡。穆德广等发现，双氢青蒿素可通过下调SPC-A-1 细胞内生存素的表达，从而诱导SPC-A-1 细胞发生G2/M 周期阻滞，发挥抑制肺癌细胞生长的作用。肺癌治疗方面，大量研究均证实了青蒿素及其衍生物与其他治疗具有协同作用。廖奎等的研究证实双氢青蒿素可增加肺癌细胞株的放疗敏感性。而双氢青蒿素与化疗联用则可增强化疗疗效，逆转多药耐药。青蒿素或双氢青蒿素与分子靶向药物吉非替尼、厄洛替尼联用，可抑制肺癌细胞增殖，诱导肺癌细胞凋亡，组织肺癌细胞增殖周期，提高分子靶向治疗疗效[12]。所以，青蒿素及其衍生物不但能单独发挥对肺癌的抗肿瘤作用，而且对放疗、化疗和分子靶向治疗具有增敏作用。

本文论述了青蒿素及其衍生物在消化系统肿瘤、妇科肿瘤及肺癌中的基础研究及临床研究，众多实验研究表明，青蒿素及其衍生物通过多种作用机制、不同的生物学效应，在抗肿瘤治疗中起到了抑制肿瘤细胞增殖、抑制侵袭、转移的功效，并能诱导肿瘤细胞凋亡，增加肿瘤细胞放化疗及分子靶向治疗敏感性等作用。相比于化疗药物，青蒿素及其衍生物具有副作用小、抗肿瘤谱广等优点[13]。但因其作用机制多样，对其抗肿瘤机制的研究缺乏系统共识。但其应用前景广阔，期待研究者早日阐明其作用机制，推广应用于临床抗肿瘤。