赝复体辅助术后近距离放射治疗对腭部腺源性恶性肿瘤的作用*

杨文丽 关源东 贾文东 甘 抗 韩新光

腭部是头颈部腺源性肿瘤的好发部位之一，主要采用手术联合放疗的综合性治疗方案，术后放疗在防治术后复发及淋巴结转移中发挥重要的作用［1］。近距离放射治疗对颌面部恶性肿瘤的控制和减少复发都取得了满意的效果［2，3］。但由于腭部软组织菲薄，紧贴骨面及鼻腔等解剖形态及组织结构，放射性粒子组织间植入存在一定的困难；同时，腭部缺损可明显影响患者说话和吞咽功能，对患者的生活质量存在显著影响［4］。赝复体辅助术后近距离放射治疗在修复缺损的同时，可有效防治恶性肿瘤的复发和转移［5，6］。但赝复体辅助近距离放射治疗与常规放射治疗对腭部恶性肿瘤术后的对比研究较少。本文回顾性研究郑州大学第一附属医院口腔科腭部恶性肿瘤手术后患者，评价赝复体辅助术后近距离放射治疗对腭部腺源性恶性肿瘤的临床疗效，为临床治疗提供参考。

1.对象与方法

1.1 研究对象 选取2014年6月至2016年7月郑州大学第一附属医院口腔颌面外科收治的167例腭部腺源性恶性肿瘤患者为研究对象，其中男73例，女94例，年龄27～65岁（41.7±7.3）岁。依据大唾液腺癌的TNM分类分期（UICC，2011）标准进行病理学分期［7］，临床分期为Ⅱ～Ⅳ期病变。所有患者行局部扩大切除或上颌骨次全切除术，手术范围与肿瘤的范围、肿瘤与周围组织的关系及组织学分型相关。纳入标准：①患者均经病理学检查确诊，肿瘤原发于腭部；②患者均已接受手术治疗并接受术后放疗；③患者卡氏（KPS）评分≥70分；④患者均自愿参与本研究并签署知情同意协议，研究符合医学伦理学原则。排除标准：①合并其他良恶性肿瘤的患者；②术后存在严重的并发症，或确认有远处转移的患者；③合并有精神神经系统疾病，无法配合完成治疗的患者；④一般情况较差，合并有严重的呼吸、循环、消化功能异常的患者。

1.2 材料和设备 放射性粒子源：上海欣科公司生产的125I粒子（国药准字号：20041350)，直径（0.8±0.05)mm，长度（4.5±0.5)mm，平均能量（27.4-35.5)kV，半衰期59.6d，组织穿透力1.7cm；直线加速器（瓦里安，美国)。

1.3 分组及治疗方法 术后按治疗方法不同分为2组，常规放射治疗组（对照组）和赝复体包埋粒子近距离放射治疗组（实验组）。为了减少偏移和混杂变量的影响，从性别、年龄、KPS评分和肿瘤分期进行倾向性评分，1：1匹配，纳入分析的两组例数分别为48例，两组患者各临床特征差异无统计学意义见表1。对照组术后2周接受常规外放射治疗。方法如下：患者固定在治疗体位后进行CT定位扫描，在CT定位图上采用目测法勾画靶区后进行局部放疗。高危区域给予62～66Gy剂量放射，淋巴引流区及预防照射区给予56～60Gy剂量放射，放疗时间2～3周。放射治疗后3个月，患者制作永久赝复体。观察组48例接受赝复体包埋放射性粒子近距离放射治疗，术后2周待患者伤口基本痊愈，根据患者局部骨缺损及治疗计划的剂量要求为患者制作赝复体。流程如下：采用个别托盘印模法制取上颌印模，灌注硬石膏模型。赝复体的设计参考上颌骨缺损设计原则，以卡环固位为主，分散分布，便于稳定。赝复体为塑料基托，组织面厚约1.5～2mm，磨光面用塑料包埋铅板（见图1），以减少对周围正常组织的放射损伤。赝复体由同一名技师制作完成，并交由患者试戴，要求完全就位，有良好的固位和稳定。患者接受CT定位扫描，处方剂量60Gy，按照术后靶区照射剂量达到90～100Gy计算放射剂量，要求肿瘤靶区域体积位于90%剂量曲线内。根据计算好的剂量及放疗方案将125I放射粒子埋入赝复体内并用树脂封闭固定，见图2。要求患者24h 佩戴赝复体，佩戴6-8月。放疗结束后更换永久赝复体。

图1 赝复体抛光面图

图2 赝复体包埋放射粒子植入实施图

表1 两组患者基线资料比较

两组患者性别、年龄、肿瘤分期及术前患者KPS评分均无统计学差异（P＞0.05），

1.4 临床疗效及不良反应评价 所有患者出院后均6月进行一次访视，访视终点为2019年10月或患者死亡，记录患者肿瘤复发、转移等进展情况。放疗术后不良反应参照美国肿瘤放射治疗组和欧洲癌症研究与治疗组织（Radiation Therapy Oncology Group/European Organization for Research and Treatment of Cancer，RTOG/EORTC）放射损伤分级标准对放射治疗的不良反应进行评价。

1.5 赝复体评价及语音清晰度测试 随访期间记录赝复体的位置及稳定性。所有患者均于外科术后2周、1月、6月及1年复诊时进行语音清晰度测试［8］。在安静放松的环境下，录音时患者口距麦克风10cm，患者端坐按照顺序朗读汉语语音清晰度测试表并进行录音。5名以普通话为日常语言的判听者对录音材料进行判听，将记录结果与标准字表进行比对，计算清晰度，并求出清晰度的平均值。清晰度=（念对字总数/字表字总字数）*100%。

1.6 统计分析 采用SPSS 20.0进行统计学处理。服从正态分布的计量资料用Xˉ±s表示，两组患者年龄、KPS评分及语音清晰度比较采用独立样本t检验。计数资料比较应用X2检验。两组患者肿瘤分期和放疗不良反应比较采用秩和检验。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，组间生存率和局部控制率比较采用Log-rank检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1 生存分析 至随访结束，对照组和观察组死亡人数分别是12人、9人，失访人数分别是2人、3人。两组患者的生存曲线见图2。对照组和观察组3年生存率分别为87.27%、83.05%，差异无统计学意义（X2=0.345，P=0.557）。

图3 两组患者的生存曲线

2.2 局部控制率比较 随访结束，观察组9例局部复发，复发时间5.2～49.3个月，中位复发时间20.1个月；3例淋巴结转移，3例肺转移（见图4），1例骨转移。对照组15例局部复发，复发时间6.3～48.2个月，中位复发时间18.7个月；5例淋巴结转移，3例远处肺转移。对照组和观察组3年局部控制率分别为85.21%、72.62%，差异有统计学意义（X2=4.084，P=0.043）。

图4 腺样囊腺癌患者术后10个月出现肺转移CT图像（箭头示转移灶）

2.3 两组患者不良反应的发生情况比较 观察组出现的主要不良反应为与赝复体接触的粘膜局部充血和轻微疼痛，患者保持术区清洁及对症处理后症状消失，未出现严重影响患者生命质量的3级及以上的急性和晚期放射损伤，放疗不良反应少。两组患者放疗术后常见不良反应见表2，对照组放疗后不良反应明显高于观察组，差异有统计学意义。

表2 两组患者放射治疗后不良反应发生情况比较

2.4 语音清晰度比较 观察组术后赝复体辅助近距离放疗期间，所有放射性粒子未见移位和脱落。患者戴用赝复体后鼻音明显减轻，进食时少量鼻腔漏水，放疗期间赝复体固位及封闭性有所降低，两组患者术后语音清晰度的比较见表3。两组患者术后2周，即放疗前两组患者语音清晰度的差异无统计学意义。两组患者佩戴赝复体前后，即观察组术后1月与术后2周相比（t=32.14， P=0.000），及对照组术后6月与术后1月相比（t=38.32， P=0.000）语音清晰度明显增加，差异有统计学意义。术后1年两组患者戴永久赝复体，观察组患者语音清晰度明显高于对照组（t=5.803, P=0.017）。观察组患者更换永久赝复体后，语音清晰度明显提升（t=3.029, P=0.031）。

表3 两组患者治疗前后语音清晰度比较%

3.讨论

腭部腺源性恶性肿瘤有较强的浸润性，尤其是腺样囊性癌易侵犯神经并沿神经扩散，可沿腭大神经扩散至颅底。腭部恶性肿瘤一般以手术切除为主，应连同腭骨及牙槽骨在内的病灶切除，对于较大的肿瘤应行上颌骨次全切除或全切除术。由于术前影像学或术中冰冻病理检查难以准确判断其浸润程度，单纯手术效果不佳。术后放疗能有效改善患者预后，延长生存期［9］，目前手术联合术后放疗是腭部恶性肿瘤的首选治疗方案［10,11］。肿瘤接受照射剂量的多少是放疗疗效的重要影响因素。依据肿瘤的病理学特点，腭部恶性肿瘤照射野需包括颅底区，但由于解剖结构特殊，毗邻口底、眼眶等重要器官的限制，传统外放射治疗肿瘤靶区剂量难以达到处方计量，使其在腭部肿瘤的应用受到限制。Rodin［12］等对不同方案治疗头颈部复发性肿瘤进行Meta分析，结果表明手术治疗是颌面部头颈部复发性肿瘤的主要方法，但手术联合术后放疗可提高患者生存率和局部控制率；同时认为组织间放射性粒子植入近距离放射治疗与常规外放射治疗相比，可有效降低术后并发症和复发率。

125I放射性粒子持续放射低剂量r射线，有效杀伤距离短，对靶区高辐射剂量，对周围组织辐射剂量较低，具有创伤小、高选择性、不良反应较轻等优点［2,13］。李聪［13］等研究手术联合125I放射粒子治疗口腔颌面部腺样囊性癌的疗效，并分析相关预后因素，结果表明术后125I放射性粒子植入可有效提高口腔颌面部腺样囊性癌的局部控制率、无癌生存率和总生存率。由于腭部组织的特殊性，上腭部肿瘤及黏膜的深部多为骨组织，软组织相对较少，组织间放射性粒子植入难以实施、存在植入数量和剂量不足的问题；同时肿瘤切除术后，患者也存在发音、咀嚼等方面的障碍，生活质量较低［4］。王兴［5］等利用赝复体辅助术后近距离放射治疗颌骨恶性肿瘤，结果表明赝复体修复技术可以有效修复手术导致的颌骨组织缺损，并辅助近距离放疗防治恶性肿瘤的复发和转移。本研究结果表明观察组3年局部控制率高于对照组，说明赝复体辅助近距离放疗能提高局部控制率，减少肿瘤的复发。其原因是赝复体包埋放射性粒子在病灶内部持续不断的照射术区，在一定程度上克服了乏氧细胞放射抗拒性。相比于传统外放疗，放射性粒子随着时间的增加，逐渐积累的粒子放射剂量可以成倍提高靶区内剂量，加强了对肿瘤的杀伤效应。然而，有9例复发，3例淋巴结转移，4例远处转移，分析原因除与肿瘤及患者自身特点相关外，还可能与赝复体放射性粒子的穿透力不足、靶区范围不够及靶区边缘剂量较低相关［6,14］。两组放疗后不良反应比较，观察组患者放疗不良反应明显低于对照组。对照组为常规外放疗，更易导致皮肤和腺体损伤，出现放射性皮炎、口干及放射性骨坏死等症状［15］。观察组赝复体辅助近距离放射治疗增强了局部放射剂量，而周围组织剂量相对较低，减少其对周围组织的放射损伤。

肿瘤病人传统治疗效果往往根据总的生存率和局部复发率做出评价，然而目前生活质量的高低也越来越多的成为一个评价参数，并成为选择治疗方案时的一项重要考虑指标［16］。腭部缺损可明显影响患者说话和吞咽功能，给患者带来较大的生理和心理负担，严重影响其生活质量［17,18］。赝复体能较好的解决以上问题，改善患者心理状态，提高了患者生活质量［19,20］。本研究结果表明两组患者戴赝复体后语音清晰度均明显提高，这是赝复体能在一定程度上恢复颌骨缺损，封闭相通的口鼻腔，从而改善语音功能的缘故。这与孙静［20］等研究结果相同，孙静等评价赝复体修复上颌骨缺损的语音效果，结果表明赝复体可显著降低上颌骨缺损患者的过高鼻音程度，改善患者语音清晰度。对照组常规外放射治疗结束3个月才能进行赝复体修复, 而观察组外科手术后2周即戴入赝复体包埋放射性粒子进行修复，既起到近距离放疗作用，又能够恢复患者的语言和吞咽功能，术后早期有较高的生活质量。同时本研究结果表明观察组和对照组戴永久赝复体后，观察组患者语言清晰度明显高于对照组，这与观察组早期戴入赝复体，能减少术后瘢痕，及早恢复语言功能有关［21］。本研究结果也显示观察组更换永久赝复体后语音清晰度更高，说明包埋放射性粒子的赝复体由于周围软组织的瘢痕、增生或挛缩而出现封闭性降低，漏气等情况，提示赝复体近距离放疗结束后应及时更换永久赝复体，以获得更好的语言清晰度。综上说述，对于腭部恶性肿瘤，赝复体包埋放射性粒子辅助术后放疗可有效控制局部复发率，减少术后不良反应，并促进语言功能恢复。但对于高度恶性的腺源性肿瘤，仍需考虑其发生局部复发及远处转移的可能性，联合组织间粒子植入和术后化疗、生物治疗等也十分必要。本研究随访时间短，远期疗效及生存率有待于延长观察时间来进一步验证。