耐甲氧西林金黄色葡萄球菌分子流行病学及耐药的研究进展

路明洋，孙刚

（1.内蒙古民族大学，内蒙古 通辽 028000；2内蒙古民族大学第二临床医学院/内蒙古林业总医院 检验科，内蒙古 牙克石022150）

0 引言

葡萄球菌属（staphylococcus）细菌广泛分布与自然界，可导致多种化脓性感染，还可引发烫伤样皮肤综合征和毒性休克综合征等疾病。临床上常以是否产生凝固酶将葡萄球菌分为凝固酶阳性和凝固酶阴性的葡萄球菌（coagulase negative staphylococcus，CONS），凝固酶阳性的葡萄球菌大多为金黄色葡萄球菌（staphylococcus aureus），凝固酶阴性的葡萄球菌常见表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、人葡萄球菌等。金黄色葡萄球菌感染严重影响着人类健康状况，金黄色葡萄球菌是心内膜炎、菌血症、骨髓炎和皮肤软组织感染的常见病原菌。

19世纪80年代，首先在腿部脓肿的脓液中发现了金黄色葡萄球菌，随后通过进一步的研究将其分离出来，研究发现，金黄色葡萄球菌在人类宿主和卫生保健环境中都适宜生长[1]。为了进一步更好的治疗金黄色葡萄球菌感染，1960年左右第一种半合成的抗葡萄球菌青霉素被研发出来 ，在提供了短暂的缓解后便发现了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）[2]。事实上，有基因组证据表明，在抗葡萄球菌青霉素首次临床应用之前，已经出现了甲氧西林耐药情况[3]。MRSA的耐药情况和流行病学在不断变化，在这篇综述中，主要对其进行了描述。

1 MRSA的分子流行现状

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）现在在世界范围内流行，包括20世纪60年代的HA-MRSA克隆，20世纪90年代中期的CA-MRSA克隆[4]。提到这些年份标志着MRSA菌株的正式开始，但在它们首次被报道之前，已经在自然界中存在了相当长的一段时间。自从1959年被发现以来，MRSA已经出现在不同的克隆中。

在我国，曾有研究发现34株OS-MRSA的mecC基因均为阴性，17株（50%）的分离株携带pvl基因。在鉴定出的9种spa类型和3种SCCmec类型中，spa t437-SCCmecV是优势基因型，占分离株的47%（16/34）。选择所有分离株进行MLST分析。ST338-t437-SCCmecV （32%；1/34）最常见，其次是ST59-t437-SCCmecIV/V（21%）；ST120-t8660SCCmecV（9%；3/34），经实验证明，我国OS-MRSA分离株最常见克隆为ST338-t437-SCCmecV6[5]。在我国海南省，根据多位点序列分型（MLST）和spa分型分别鉴定了40种序列类型（STs），包括3种新STs（ST5489、ST5492和ST5493）和79种葡萄球菌蛋白A（spa）。ST398（14.1%，32/227）最普遍，ST398-MSSA的患病率在2013～2014年间（5.5%，5/91）和2018-2019年间（18.4%，25/136）显著上升[6]。我国河南省金黄色葡萄球菌经mecA基因筛选后，MRSA的检出率为38.5%，经SCCmec分型结果表明，SCCmecⅢ型占74.5%，SCCmecⅡ型占12.8%，SCCmecⅤ型占4.3%，未分型占8.5%[7]。随着抗菌药物的使用我国流行的MRSA与MSSA的分子分型也在不断地发生变化：在2013～2016年于12个城市22家教学医院收集到的416株金黄色葡萄球菌进行了抗菌谱分析、多位点序列分型（MLST）、spa分型和SCCmec分型，结果显示MSSA的基因分型基本无变化，2013～2016年MSSA主要基因型分别为ST188（19.1%）、ST7（8.7%）和ST398（7.8%）；然而MRSA的基因分型变化则比较显著，2013年MRSA的基因型主要为ST239-t030-MRSA（34.8%），2016年则被ST59-t437-MRSA（15.1%）取代[8]。由此可以看出MRSA与MSSA的分子分型并不是一成不变的，而是随着不断变化着的，或许这些变化与临床用药产生的耐药性有关，但进一步的研究证明。

2 MRSA的耐药性

近年来，MRSA感染已成为全球公共的卫生负担，自MRSA菌株被分离出不久，其耐药为题也随之而来。有研究表明，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌所引起感染死亡率高于甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌引起的感染[9]。随着抗菌药物的大量使用，MRSA菌株不仅对甲氧西林、苯唑西林和氟氯西林耐药而且对目前批准的所有的β-内酰胺类抗菌药物具有交叉耐药。MRSA菌株耐药的主要原因是由于MRSA菌株能产生由mecA编码的青霉素结合蛋白（PBPs蛋白），这种蛋白能使大多数半合成青霉素亲和力下降[10]。MRSA对甲氧西林耐药的编码基因主要位于葡萄球菌染色体mec基因盒（SCCmec）上[11]。MRSA能产生多种克隆型是由于几个金黄色葡萄球菌克隆独立获得了葡萄球菌盒染色体mec基因盒，该基因包含编码蛋白质的基因，使细菌对大多数耐药的内酰胺类抗生素具有耐药性[12]。HA-MRSA的SCCmec分型通常为Ⅱ型和Ⅲ型，而CA-MRSA SCCmec分型通常为Ⅳ和V型[13]。CA-MRSA耐药较单一，但存在因抗菌药物的选择压力而获得强耐药的可能性，一旦出现高毒力且多重耐药的金葡菌的流行和暴发，将带来更严重的公共卫生和社会问题。OS-MRSA最初被认为是CA-MRSA的一个亚类，主要是由于其抗菌素敏感性、凝固酶类型和毒素基因，它们与CA-MRSA接近，但与HA-MRSA不同[14]，OS-MRSA由于在药敏试验中对苯唑西林敏感，所以常常被误判为MSSA，但用β-内酰胺类药物治疗时无效，所有的OS-MRSA菌株均对头孢西丁耐药，且大多数OS-MRSA除对β-内酰胺类药物耐药外至少还有两种或两种以上的抗生素具有耐药性[15]。虽然现在有关MRSA耐药的研究报道有很多，但仍然需要更进一步的对其耐药机制，尤其是对OS-MRSA的耐药机制并未进行深入进行研究。

3 结论

综上所述，由于MRSA的分子分型及其分型方法具有多样性，且各个地区主要流行的分子分型及其耐药性随着临床用药也不断地发生着变化，为了避免延误病情和更好的指导临床用药，应要对MRSA的分子分型及其耐药性进行更为细致的研究。