乙醛脱氢酶2与心血管疾病研究进展

姚晓敏，赵瑞平

(1.内蒙古医科大学研究生学院，内蒙古 包头 010059；2.包头市中心医院心内科，内蒙古 包头 014040)

0 引言

作为世界发病率和死亡率主要原因，心血管疾病已经成为严重公共健康问题。出自《中国心血管病报告2018》的数据显示，总体上看，中国心血管病患病率及死亡率仍处于上升阶段。心血管病死亡率居首位。平均每 5 例死亡中就有 2 例死于心血管病。心血管疾病负担日渐加重，已经成为重大的公共卫生问题[1]。因此，为了预防和延缓心血管疾病的发生和发展，对无症状个体进行早期检测和干预势在必行。

1 ALDH2的基本结构与功能

乙醛脱氢酶2(Aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2)是催化体内各种醛类生成相应的无毒性的羧酸的关键酶，最著名的是它在乙醛的代谢中的作用，乙醛是饮酒的常见代谢产物。近年来越来越多的证据表明ALDH2在其他内源性和外源性醛，尤其是氧化应激下脂质过氧化衍生的反应性醛的代谢中起了重要的作用。许多心血管疾病与氧化应激和线粒体功能障碍有关。ALDH2基因位于第12号染色体长臂，编码517个氨基酸，广泛分布于全身各种细胞的线粒体基质中[2]。ALDH2是一种由两个二联体构成四联体蛋白，每个二联体单位由两个相互面对面的单体构成，并将他们的功能位点夹在中间。ALDH2基因具有单核苷酸多态性，其中最重要的是第12个外显子1510位点鸟嘌呤(G)被腺嘌呤(A)所替换(也称rs671多态性)。导致成熟ALDH2中487位或前体ALDH2中504位的谷氨酸被赖氨酸所取代。由这种突变可导致该酶活性的下降甚至消失。基于此人群中ALDH2基因分为3型：野生纯合(ALDH2*1/1 酶活性基本正常)、突变杂合(ALDH2*1/2 酶活性约为野生纯合的6%)和突变纯合(ALDH2*2/2 酶活性基本消失)。这种多态性的突变频率在白色人种和黑色人种中很低，但东亚人群的突变频率范围为30%至50%[3]。

2 ALDH2与主动脉夹层

主动脉夹层(Aortic Dissection，AD)是指主动脉内膜撕裂后，血液从内膜撕裂口进入主动脉中膜，并沿着主动脉长轴方向扩展，造成主动脉真假两腔分离的一种病理改变，其起病凶险、进展迅速，是最为凶险和复杂的心血管疾病之一[4]。同时由于AD的首发症状多样，鉴别诊断较为困难，首次误诊率可达较高，因此寻找新的危险指标对AD的防治具有至关重要的作用。最新的一篇发表于欧洲心脏病杂志的一项研究表示：携带ALDH2野生型基因型患者患AD的风险比ALDH2突变患者高约50%；进一步通过动物实验表明抑制ALDH2可以延缓AD进展，可能机制与抑制ALDH2下调了miR-31-5p的水平进而减轻血管平滑肌细胞(VSMC)表型转换有关[5]。但是鉴于之前多数研究证实ALDH2缺乏与心力衰竭、缺血再灌注损伤等许多心脏异常密切相关，因此将ALDH2作为新的治疗靶点时需要慎重。

3 ALDH2与冠状动脉粥样硬化性心脏病

动脉粥样硬化是导致心血管疾病(CVD)的主要病因。动脉粥样硬化的病理学特征是，受累动脉内膜脂质聚集引起脂肪条纹形成最后逐渐发展成动脉粥样硬化斑块，最终演变成狭窄甚至冠状动脉内闭塞，从而导致严重的心血管事件。时至今日，动脉粥样硬化性心血管疾病仍然是全球性的健康和经济负担，因此对动脉粥样硬化防治显得尤为重要[6]。最近，越来越多的证据支持ALDH2的功能与动脉粥样硬化进展之间可能存在关联。Yang等人[7]临床研究表明ALDH2基因突变与动脉粥样硬化和冠状动脉狭窄程度呈正相关；且通过体外模拟动脉粥样硬化环境培养大鼠主动脉平滑肌细胞的实验显示：在动脉粥样硬化过程中内质网应激相关表达蛋白增加，证实了内质网应激参与动脉粥样硬化的发生与发展，另外实验显示加入ALDH2激活剂(Alda-1)可以减少4-HNE产生同时减轻内质网应激所诱导的细胞凋亡，从而说明 ALDH2通过减轻内质网应激和平滑肌细胞凋亡来阻止动脉粥样硬化的进展。但是这些研究局限于在体外细胞水平上，无法模拟动脉粥样硬化真实环境，所以实验结果存在局限性。而Pan等人[8]研究更进一步，利用动脉粥样硬化动物模型发现，ALDH2基因过表达可以增强动脉粥样硬化斑块的稳定性，而敲除ALDH2基因的动物模型中则导致了斑块的不稳定；另外该实验通过体外人脐静脉内皮细胞(HUVECs)模型证实ALDH2活性降低会增强炎症反应。同样Zhang等人[9]的动脉粥样硬化动物模型中证实了ALDH2可通过调节脂质摄入受体CD36的表达对动脉粥样硬化关键成分之一泡沫细胞形成起到重要调控作用。这些结果都表明ALDH2对动脉粥样硬化的重要作用，但是动脉粥样硬化是一种复杂的病理状态，其发病机制复杂，包括脂蛋白胆固醇水平升高、慢性炎症反应、动脉壁细胞氧化应激和线粒体功能紊乱等。到目前为止，ALDH2与这些病理机制之间的关系还没有很好的阐明。毫无疑问，这些尚未解决的问题需要进一步探讨。

4 ALDH2与心力衰竭

心力衰竭是指：各种原因引起的心脏结构和功能的异常，导致心脏泵血不能满足机体正常代谢和需要。以肺循环和(或体循环淤血)，器官、组织血液灌注不足为临床表现的一组综合征。尽管临床和药物干预取得一定进展，但是对心衰患者的治疗效果并不尽如人意，流行病学显示由缺血性心脏病和高血压所诱发的心力衰竭依旧是全世界发病和死亡的主要原因[10]。因此对心力衰竭发生发展的机制的进一步研究以及尽早阻断该机制成为保护心肌、预防心衰的关键问题。

一项在心肌梗死后心力衰竭动物模型中研究发现：心肌梗死后小鼠发生心肌细胞凋亡和心力衰竭的机制可能与心脏线粒体ALDH2的下降，4-HNE上升，升高的4-HNE引起热休克蛋白70(HSP70)下降和激活JNK(c-Jun氨基端激酶，c-Jun-NH2-terminal kinase)-p53(转录因子p53)信号传导通路相关；Hua等人[11]实验证实了以上的结果。同时进一步对心肌梗死后心力衰竭动物模型使用ALDH2激动剂Alda-1治疗，实验结果表明提高ALDH2活性可以有效降低左心室收缩舒张末期内径，增加左室射血分数，降低心肌凋亡指数，延缓心室重构的进展并且改善其长期生存率，进而说明ALDH2对心肌保护作用。此结果得到国内外许多研究者的证实；除此之外，ALDH2在压力超负荷所诱导的心力衰竭同样发挥了重要作用。最新的一份研究表明利用α硫辛酸(一种ALDH2激活剂)治疗可以减轻压力超负荷所诱导的心肌肥厚和重构，改善心功能；其具体机制可能与其增加ALDH2活性和表达，增强的ALDH2活性进一步激活线粒体外膜受体蛋白与LC3受体的结合进而启动调控线粒体自噬，从而发挥对心肌的保护作用。另外一项研究同样证实了热休克蛋白转录因子1通过上调ALDH2表达从而发挥对抗压力超负荷所诱导的心力衰竭；但是由于ALDH2表达和调控的复杂性，对于ALDH2保护心肌的分子机制认识并不全面，还需进一步深入研究，但是对与心肌保护机制提供新的理论基础以及也为未来心肌重塑干预靶点提供思路。

5 ALDH2与酒精性心肌病

酒精是人类历史上消费最多的饮用品之一，且分布广泛，易于获得，且随着对于酒文化的认同，酒精消费群体越来越年轻化。而高水平的酒精消费会导致各种健康问题。2018年全球疾病负担研究报告指出乙醇是全球疾病负担中第七重要的因素，且通过评估所有与饮酒相关的风险，得出最为安全的饮酒量0[12]；而酒精性心肌病是饮酒所导致的心肌损伤最主要的方式。饮酒导致心肌损伤主要结果是酒精性心肌病。酒精性心肌病(Alcoholic Cardiomyopathy，ACM)是指长期大量的酒精摄入引起的心脏结构和功能的损害，其主要特点是，心肌肥厚，心室腔增大及心功能不全；研究表明：每日饮酒量超过80g，且持续时间大于5年，会显著增加其发病风险。既往较多研究表明乙醇及其代谢产物乙醛毒性作用，可以降低心肌收缩力，破坏心肌兴奋收缩耦合、加重氧化损伤[13]；而由于ALDH2对酒精代谢的关键作用，让人们意识到是否ALDH2对ACM的发生发展同样关键的作用。基于此，国外一项研究证明酒精及其代谢产物是导致ACM的因素，且发现ALDH2过表达可以减缓慢性酒精摄入所导致的心肌重塑，进一步表明ALDH2在ACM中的治疗潜力。尽管ACM的确切发病机制，尚不明朗，但是根据现有的研究结果，可以得出ALDH2与ACM发生发展密切相关，能为未来ACM的治疗提供新的治疗靶点。

6 总结

综上所述，尽管越来越多的研究表明ALDH2在心血管疾病中的重要作用，但是在涉及ALDH2在心血管疾病的具体病理生理过程以及分子机制尚不明确；除此之外由于关于ALDH2与心血管疾病的研究大多集中于动物及细胞实验中，对于在临床的有效性还有待进一步研究。而基于在亚洲地区ALDH2基因的高突变率，对ALDH2的深入研究可以为心血管疾病防治提供新的治疗靶点和方向。