维生素D缺乏与高血压病的相关性研究进展

杨青艳，钟 萍，2△

(1.遵义医科大学，贵州 遵义 563000；2.四川省医学科学院.四川省人民医院，四川 成都 610072)

高血压是心脑血管疾病的重要危险因素之一，其并发症的致残率和致死率均高。据2012～2015年中国高血压调查数据表明：我国成年人群患高血压的比例呈逐年上升趋势。高钠低钾饮食、年龄、高血压家族史、肥胖等因素是目前国际公认的高血压发病的危险因素[1]。近年来研究发现，维生素D缺乏也与高血压发生风险增高相关[2]。国内外相关研究表明，维生素D不足与高血压患者的外周血压、中心动脉压、脉搏波速度(PWV)等有相关性[3]。有学者提出对存在维生素 D 不足的高血压患者进行补充维生素 D 治疗来更好的控制高血压。本文总结了维生素 D 缺乏与高血压研究的现状及进展，从而为高血压的防治提供参考依据。

1 维生素D及其代谢

维生素D是一种脂溶性固醇类物质，具有与类固醇相似的类固醇结构，其主要来源于自身合成；也可从食物获取。维生素D包括维生素D3(胆钙醇)和维生素D2(麦角化醇)。人体约95%的维生素D3由阳光中适当波长的紫外线作用于入表皮细胞中的7-脱氢胆固醇，经过一系列反应最终转化为维生素D3。维生素D需在体内进行一系列反应后才能获得生物活性。维生素D经第一步羟基化后生成25羟基维生素D[25(OH)D]。25(OH)D进一步被肾小管细胞、巨噬细胞、甲状旁腺细胞、一些肿瘤细胞、胎盘等细胞内的1a-羟化酶羟基化转变为1，25(OH)2D[4]。

维生素D的代谢产物在人体内种类众多。其中因25(OH)D在循环中最多、半衰期长而稳定等特点，其血清浓度是国内外公认的维生素D状态最可靠的生物标志物之一。而1，25(OH)2D作为活性产物与组织中的维生素D受体(VDR)结合，在血管内皮细胞、血管平滑肌细胞及心肌细胞等多个组织中发挥作用[5]。近年来的研究显示，维生素D缺乏除与骨质疏松症等疾病相关外，与高血压、糖尿病、心血管疾病、自身免疫、癌症、多发性硬化等在内的多种疾病的发生、进展均有密切关系[6]。

2 维生素D缺乏的流行病学

影响维生素D的因素众多，包括遗传因素、年龄、肤色、季节、纬度、海拔、防晒习惯、饮食习惯、体重及影响维生素D代谢的药物等。按照目前国际公认的维生素D缺乏标准，全球维生素D缺乏的比例十分普遍。既往调查显示全球50%以上的人合并维生素D缺乏[7]。我国一项包括来自北京、乌鲁木齐、杭州、大连、广州五大城市共计2173名年龄(40.6±13.6)岁健康成年人的横断面研究显示：维生素D缺乏、维生素D不足的患病率分别55.9%、38.7%。且18～39岁青年人维生素D水平较老年患者(>59岁)水平更低[8]。2018年一项纳入华南地区平均年龄为(18.61±19.88)岁的4775例人群的研究显示：春、夏、秋、冬4个季节维生素D缺乏的患病率分别为12.83%、9.85%、11.75%及20.19%[9]。一项我国东北地区2096名儿童研究显示，儿童维生素D缺乏率为47.47%[10]。

3 维生素D缺乏导致高血压的可能性机制

3.1 激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldo-steronesystem，RAAS)维生素D可通过抑制肾素活性参与血压调控。一些研究显示，VDR基因敲除小鼠，体内肾素和血管紧张素水平升高明显。VDR基因敲除的小鼠患高血压与肾素过度表达、血管紧张素II(AngII)和甲状旁腺素(PTH)增加有关[11]。在Weng等的一项研究中，给低密度脂蛋白(LDL)受体和载脂蛋白E基因缺失的小鼠喂养维生素D缺乏的饮食，这些小鼠出现收缩压、舒张压升高以及血浆肾素活性升高，而给与维生素D充足的饮食结果则相反[12]。针对人体，研究证实在血压正常人群中，低水平的维生素D使血浆循环AngII浓度升高，说明在低水平的血浆维生素D情况下，RAAS系统会被激活[13]。

3.2 激活甲状旁腺功能维生素D缺乏一方面减少了肠道对钙、磷的吸收，导致血钙下降；另一方面也促进甲状旁腺分泌甲状旁腺激素(PTH)，使骨钙进入血液中维持血钙的正常。维生素D缺乏使PTH升高，PTH又刺激肾小球释放肾素，进一步增加醛固酮的分泌。甲状旁腺功能亢进症也可能通过增加细胞内钙浓度、促使血管功能障碍、增加血管僵硬和血管钙化来影响血压[14]。

3.3 增加胰岛素抵抗胰岛素抵抗可能是糖尿病和高血压二者共同的发病机制。研究发现非胰岛素依赖型糖尿病患者(NIDDM)血清25(OH)D浓度与胰岛素敏感性呈负相关[15]。第三次全国健康和营养检查调查(NHANESIII)数据分析显示，25(OH)D与胰岛素抵抗呈负相关[16]。维生素D可能通过VDR激活直接或通过钙稳态调节间接影响胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性[17]。

3.4 影响血管内皮细胞功能研究发现，维生素D缺乏的患者血管内皮功能出现了障碍；补充维生素D则改善了血管内皮功能[17]。体外研究也表明1，25(OH)2D可能通过减少晚期糖基化终末产物对内皮的有害影响，改善了NO系统的活性，减轻炎症和改善动脉粥样硬化参数，以保护血管[18]。

3.5 影响血管平滑肌细胞功能维生素D可能通过影响血管平滑肌细胞中钙的浓度而在调节血管张力中发挥作用。维生素D不足使细胞内钙减少、肾小球旁细胞肾素分泌增加，进而增加转化生长因子β、血管内皮生长因子和氧化应激反应。这种效应可以被维生素D类似物-骨钙醇所抑制。目前RASS成分在1，25(OH)2D介导的钙进入细胞中的作用还不清楚[18，19]。

3.6 上调一氧化氮合酶维生素D可上调一氧化氮合酶(eNOS)的水平。在VDR功能不活跃和内皮功能障碍的VDR突变小鼠中，骨化三醇独立于肾素-血管紧张素系统上调内皮型eNOS，这表明完整的VDR信号在维持血管功能正常方面起着重要作用[20]。而在另外的一项小鼠试验中，补充骨化三醇能改善体内 eNOS 水平[21]。

3.7 遗传基因相关Vimaleswaran等采用孟德尔随机方法进行的一项研究分析了与血浆25(OH)D浓度升高相关的四个单核苷酸多态性(SNPs)。两个SNP定位于维生素D降解途径(GC和CYP24A1)中编码蛋白质的基因，另外两个SNP定位于编码维生素D合成相关蛋白质的基因(CYP2R1和DHCR7)。研究表明影响循环中维生素D浓度的基因变异对血压有影响[22]。

3.8 血管钙化、动脉粥样硬化有研究发现VDR能够保护血管内皮细胞不被激活，从而减少斑块的形成。VDR基因敲除后，黏附分子VCAM-1、ICAM-l及IL-6等表达增加，外周血单个核细胞流动速度减慢，使白细胞更容易聚集黏附在内皮细胞上，促进斑块的形成[23]。用维生素D充足的饮食治疗维D缺乏的小鼠，可逆转巨噬细胞中胆固醇的沉积，降低了血管平滑肌细胞(VSMC)钙的含量和巨噬细胞内质网应激。一些临床和实验研究已经证明维生素D缺乏、血管僵硬增加和PWV和血流介导的血管舒张功能障碍之间存在关联，而使用维生素D可以改善血管舒张功能[24]。

4 维生素D与高血压的争议

大多数观察性研究表明，低25(OH)D水平与较高的高血压风险相关。然而，补充维生素D以降低血压的随机试验的结果并不一致。研究中的绝大多数横断面研究表明，循环中较低的25(OH)D水平与较高的血压或较高的高血压患病率相关，包括美国、德国、和英国的大型人群队列。有两项大型横断面研究，阿姆斯特丹纵向老龄化研究和兰乔-贝尔纳多研究，没有证明显著的关联，但这些无效的发现可能有其他原因来解释。另一项对939名平均25(OH)D水平为31 ng/ml的中国男性的研究没有发现维生素D和血压之间有任何联系[25]。前瞻性研究也报告了基线25(OH)D水平与高血压事件之间的关系。在护士健康研究2队列内的嵌套病例对照研究中，选择了1484例没有高血压的妇女进行长达8年的随访，当比较最低和最高的25(OH)D四分位数(中位数16 ng/ml比37 ng/ml)时，发生高血压的调整比值比(OR)为1.66(95%CI：1.11～2.48，P<0.01)[26]。密歇根州骨健康和新陈代谢研究(MBHMS)包括对559名妇女随访了14年，平均25-(OH)D为23 ng/ml。基线25(OH)D<32 ng/ml的患者患高血压的概率增加(3.0，95%CI：1.01～8.7)[27]。Vimaleswaran等进行的一项孟德尔随机对照研究，该研究收集了多达146581例的数据，表明低维生素D浓度可能与高血压风险的增加有因果关系[28]。

然而遗憾的是，临床上大多数补充维生素D与高血压相关的研究显示补充维生素D在降低血压方面证据不足。一项荟萃分析结合了46个维生素D补充剂随机对照试验(n=4541)的数据，发现与安慰剂干预相比，无论是对收缩压还是舒张压都没有统计学上显著的影响[29]。规模宏大的妇女健康倡议钙/维生素D试验随机分配了36282名绝经后妇女，每天服用100毫克钙和400 IU胆钙化醇或安慰剂，随访7年后，收缩压或舒张压无明显差异[30]。

总体而言，低浓度的维生素D在人群中十分普遍。维生素D不足对全身各个器官均有影响。目前维生素D在高血压领域仍然有许多探索的地方。临床观察性研究与随机对照研究结论不一致的可能原因，可能跟实验的设计方法、观察指标、统计学方法、维生素D补充时间、剂量、人群等都有关系。补充维生素D是否是降低血压和预防高血压的有效策略仍不清楚。