CT引导下经皮穿刺碘125粒子植入治疗肺癌的临床应用进展

李涵，李兴昶，郑伟，赖建平

(三峡大学人民医院宜昌市第一人民医院核医学科，湖北 宜昌 443000)

0 引言

《2020年全球癌症报告》[1]指出，肺癌是全球最常见的癌症类型，2018年全球肺癌新增病例210万，死亡病例180万，其发病率及死亡率已高达全球癌症发病率及死亡率的11.6%及18.4%，肺癌已成为男性死亡的首要原因，而其在女性癌症死亡中也位居前三。2019年国家癌症中心[2]指出我国2015年新发肺癌病例约为78.7万例，死亡病例约为63.1万例，发病率及死亡率为57.26/10万、45.87/10万，肺癌已位居我国癌症发病及死亡之首位。肺癌分原发型及继发型，继发型肺癌即肺转移瘤。原发性肺癌发病原因与吸烟、遗传、职业与环境因素、电离辐射等相关[3]。继发型肺癌与肿瘤特殊的生物学属性及肺内特殊的微环境有关，同时有文献报道肺部是癌症性病变主要的转移靶器官，疾病进展中，约30%-40%癌症患者会出现肺部转移，成为肺转移瘤[4,5]。且相关文献报道了由于肺循环压力低，血流相对缓慢，且存在肺动脉和支气管动脉双重供血，癌细胞得以存活生长[6,7]；张华锋，Maru，Schild等[8-10]也指出癌症的特殊生物学特性及肺内特殊的微环境促进转移性癌细胞在肺内生长及定居，且免受免疫监视。目前肺癌常用的治疗方式包括手术、放化疗、靶向治疗等。三维适形性放疗以其特有的优势近年来发展较快，并得到广泛认可，而放射性碘125粒子组织间植入治疗是在传统放疗方式上发展而来的一种组织间近距离治疗方式。目前国内外已将其逐步运用临床中的多种癌症[11-15]，并取得了较好的疗效，其中放射性碘125粒子植入治疗在肺癌中则运用较为广泛。

1 碘125粒子植入治疗肺癌的机制

碘125是一种放射性核素，能释放低能γ射线，平均能量为27.4-35.1keV，最大辐射半径为17mm，半衰期为60.2d。碘125粒子是通过将放射性核素碘125镀于内核材料银丝表面，再用与人体组织相容性较好的钛管或钛基镍管作为外包壳装载镀有放射性核素碘125核素的银丝制作而成[16]。碘125粒子产生的低能γ射线，能破坏癌细胞核的DNA双链，干扰癌细胞的有丝分裂，阻碍癌细胞的增殖，进而使癌细胞凋亡。其破坏癌细胞DNA双链的机制一是其发射的俄歇电子的直接损害，二是俄歇电子与水反应产生的可扩散自由基的间接损害，三是通过从相邻残基的共价键上剥离电子，使残留的高正电荷碲子原子的电荷中和作用[17]。也有研究指出[18]DNA甲基化是一种重要的表观遗传学改变，通过DNA甲基化可以显著改变抑癌基因的表达和细胞周期调控，碘125粒子诱导癌细胞凋亡并改变DNA甲基转移酶的表达，抑制了癌症生长并减小了癌症体积。

2 CT引导下经皮穿刺碘125粒子植入治疗肺癌的方式

2.1 CT引导下经皮徒手穿刺碘125粒子植入

徒手穿刺进行粒子植入是一种传统方式。利用治疗计划系统(treatment planning system，TPS)，将患者术前一周内按要求体位拍摄的胸部CT增强图像导入，并进行靶区勾画及危险器官勾画，确定粒子活度及处方剂量，设计穿刺路径、角度、针道数、粒子分布情况及粒子数等。术前做好病人及医疗器械的相关准备。术中利用CT引导按术前计划进行穿刺粒子植入，根据实际情况进行术中优化。术后进行剂量验证。此方式操作难度大，很大程度上依赖于操作医师的经验及熟练度，术后也常会引起相应的并发症，且因徒手操作，术中实际设计常难以与术前计划达到一致，故术后验证会出现局部靶区剂量不足或过高等情况，在一定程度上影响了治疗的效果。

2.2 CT引导下经皮3D打印模板辅助穿刺碘125粒子植入

随着3D打印技术的发展，现其已与临床接轨，利用3D打印模板为我们提供便利的同时也提高了操作的精确性及规范性。如今3D打印模板已逐渐广泛用于碘125粒子植入治疗癌症的操作中，国内外已有文章报道了其在肺癌中的运用[19-22]并取得了很好的效果。3D打印模板分3D打印共面模板 (3D-printing coplanar template，3D-PCT)和 3D 打印非共 面 模 板 (3D-printing non-coplanar template，3D-PNCT)即个性化模板。与徒手穿刺粒子植入术前准备不同的是利用3D打印模板需要术前根据患者癌症的部位及形态进行模板类型选择并设计打印。3D-PCT上所有的针道平行，角度一致，处于同一平面，适用于全部针道可平行插入部位的较规则的癌症治疗，3D-PNCT是根据癌症部位及形态设计的个性化模板，适用于插入针道不平行，不在同一平面及癌症形态不规则者。3D打印模板的运用实现了不同部位、不同形态癌症粒子植入治疗的最佳适形性[23]，使粒子植入更加准确，缩短了手术时间，减少了术中调针次数，从而减少了因术中重复穿刺而引起的并发症[24]，方便了术中操作的同时提高了操作的精确性、规范性及安全性。同时，Ji，Zhao等[21,24,25]的相关研究也表明利用3D打印模板能保证术前计划与术后验证剂量的相对一致性，从而确保了相应的疗效。

3 CT引导下经皮穿刺碘125粒子植入治疗肺癌的适应症

3.1 原发性肺癌的适应症

(1)病理诊断已明确；(2)患者不能耐受或拒绝手术、外放疗等治疗方式或手术、外放疗、化疗等治疗后有残留或进展；(3)患者身体一般情况可，卡氏功能评分(karnofsky performance statue，KPS)＞60 分，预计生存期≥ 3个月；(4)癌症最大直径≤7cm；(5)有合适的穿刺路径；(6)无明显出血倾向及高凝状态者。

3.2 肺转移瘤的适应症

(1)病理诊断确实为肺转移瘤；(2)不适合外科手术或患者不能耐受或拒绝外放疗等治疗方式，或其他治疗方式疗效欠佳者；(3)身患者体一般情况可，卡氏功能评分(KPS)＞60分，预计生存期≥3个月；(4)有合适的穿刺路径；(5)癌症最大直径≤5cm；(6)单侧癌症个数≤3个；(7)无明显出血倾向及高凝状态者。

4 CT引导下经皮穿刺碘125粒子植入治疗肺癌的禁忌症

4.1 绝对禁忌症

(1)患者有严重凝血功能障碍，血小板＜50×109/L和凝血功能严重紊乱(凝血酶原时间＞18s，凝血酶原活动度＜40%)，抗凝治疗和(或)血小板药物应在粒子植入前至少停用一周左右；(2)患者一般情况极差或恶病质，伴有主要器官功能衰竭或严重不全者；(3)严重糖尿病者；(4)癌症及穿刺部位皮肤破溃者；(5)粒子植入病灶同侧恶性胸腔积液未很好控制者；(6)重度咳嗽，且用药物无法缓解者；(7)无合适穿刺路径者。

4.2 相对禁忌症

(1)全身广泛转移，预计生存期＜3个月者；(2)处于感染期、免疫力低下期者。

5 CT引导下经皮穿刺碘125粒子植入治疗肺癌的疗效及安全性

近年来碘125粒子植入治疗癌症在肺癌中运用较为广泛，特别是对非小细胞肺癌，不少文献报道了此种新兴治疗方式在肺癌治疗中的疗效及安全性。Zhao等[26]对26例非小细胞肺癌I-III期的老年患者进行了CT引导下碘125粒子植入治疗，14例中央型肺癌，12例周围型肺癌，中位随访时间9.4个月(3-31个月)。随访6个月，完全缓解11例(42.3%)，部分缓解 9例 (34.6%)，稳定 4例 (15.4%)，进展 2例 (7.7%)。6个月客观缓解率和局部控制率分别为76.9%和92.3%。平均总生存期为(11.7±7.6)个月，半年和1年生存率分别为90.1%和73.3%。术后4周内咳嗽症状明显缓解率84.2%，哮喘明显缓解率60%，胸痛缓解率100%。术后发生气胸6例、咯血4例、皮下出血1例、血胸1例、粒子移位1例。Kou等[15]对24名晚期肺癌患者进行了CT引导下碘125粒子植入治疗，其中19例为原发性肺癌，5例为肺转移瘤，术后3个月客观缓解率及局部控制率分别为50.0%和100%，术后6个月客观缓解率及局部控制率分别为50.0%和33.3%，术后12个月客观缓解率及局部控制率分别为91.7%和75.0%。术后发生气胸4例、咯血3例、粒子移位2例，未发生其他并发症。王一青等[27]对103例肺癌患者进行CT引导下碘125粒子植入治疗，其中晚期肺癌78例，肺转移瘤25例，总体患者中位生存时间为13.3个月，术后1年生存率约为78.1%，术后2年生存率约为56.1%。晚期肺癌患者中位生存时间为13.4个月，肺转移癌患者中位生存时间为10.1个月。术后发生气胸6例、放射性肺炎2例、胸痛2例、咳出粒子2例、皮下气肿1例。并发症总体发生率为12.6%，在晚期肺癌组为14.1%，在肺转移瘤组为8%。众多相关研究[15，26-28]均表明了CT引导下碘125粒子植入治疗肺癌，特别是非小细胞肺癌，可以明显提高癌症的局控率，且并发症少并较轻，说明了此种治疗方式对肺癌具有很好的疗效且能确保安全性，因此CT引导下碘125粒子植入治疗肺癌是一种安全、有效的治疗方式。

6 CT引导下经皮穿刺碘125粒子植入治疗肺癌的剂量研究

碘125粒子植入治疗肺癌的疗效跟剂量有明显的相关性，而不同的文献中对肺癌的剂量有不同的推荐，北京医科大学附属第三医院推荐的剂量为140-160Gy，复旦大学推荐的剂量为100-150Gy，厦门市第一医院推荐的剂量为110-160Gy[29]。3D打印模板辅助CT引导放射性碘125粒子植入治疗癌症专家共识中指出在对肺癌的剂量上ABS建议处方剂量为80-120Gy[30]，国内常用110-160Gy，肺转移灶140-160Gy[31]。关于肺原发和转移性癌症永久性碘125粒子植入的中国专家共识研讨会报告指出推荐剂量为120-160Gy[32]。而Ji等[22]对肺癌的研究中报道D90＜140Gy和D90≥140Gy患者3年局控率分别为23.1%和54.3%，D90≥140Gy的患者较D90＜140Gy的患者局控率高，并且D90＞170Gy患者1年局控率可达100%。他们指出剂量越大，局控效果越好，并建议实体瘤的处方剂量应≥140Gy。

7 结语

肺癌发病率及死亡率居癌症的首位，无论是原发性肺癌的治疗和控制还是肺转移瘤的治疗和控制均是当下的热点。碘125粒子植入治疗肺癌是一种新型、安全、有效且相对简便的治疗方法，其可精确定位种植于癌症病灶，使病灶区达到有效放射剂量，癌症可以得到较快的杀灭，从而癌症缩小甚至消失，提高癌症局部控制率；因其辐射范围仅17mm，故在对癌症病灶强力杀灭的同时避免了对周围正常组织不必要的损伤，可减少并发症的产生；同时碘125粒子外包壳为与人体组织相容性较好的材料制成，不会产生免疫排斥反应，可持续在体内发挥作用直至完全衰减。作为一种微创技术，其操作方便，对患者操作损伤小，术后恢复快。现提倡癌症的综合治疗，在手术为首要治疗方式的基础下，根据患者病情进行合适治疗方式互相匹配，如手术、化疗、靶向治疗、体外放疗、消融治疗等这些治疗方式间的相互配合，从而得以较好的治疗并控制癌症，提高患者的生活质量、局控率及生存期，减少患者的痛苦。如今有很多医师将碘125粒子植入治疗与其他治疗方式联合来治疗肺癌[33,34]，并取得了较单一治疗方式更好的疗效，且并发症少，保证了疗效及安全性，为癌症的治疗提供了一种新的方式。近年国内外在碘125粒子植入治疗肺癌的研究中主要以非小细胞癌居多，但对肺转移瘤这一总体研究报道尚少且缺乏大量的样本研究观察。同时对于碘125粒子植入治疗肺癌的剂量有关专家共识给予了相应的处方剂量的建议，但经历近年来的临床运用及实践，我们可以发现处方剂量的波动范围可以得到进一步的精确，而且就目前相关文献报道，给予的均为笼统性的推荐剂量，尚未有文献对不同条件下的患者的处方剂量给予研究，影响剂量的因素又有哪些，这需要我们进一步的深入研究，以确定相对最优的统一标准，从而规范临床运用。如今3D打印模板正逐渐用于碘125粒子植入治疗，在发挥其利用价值的同时，我们也要关注到相关材料的环保问题。还有一点值得注意的是，碘125粒子由放射性核素制成，其具有放射性，在制备、运输、储存、运用等方面应按规范严格执行。虽然碘125粒子植入治疗是一种新的发展趋势，但并不意味着临床中我们可以滥用放射性核素治疗，在享受其带来的价值之际我们不能疏忽其放射性给人们带来的潜在风险。