症状性动脉粥样硬化性颅内血管狭窄患者临床诊治的研究进展

杜任苗，张平

(新乡医学院第一附属医院，河南 卫辉 453100)

0 引言

症状性动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄(symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis，sICAS)是指由于动脉粥样硬化导致的颅内动脉狭窄，并在狭窄动脉供血区域发生过缺血性卒中或短暂脑缺血发作(TIA)[1]，颅内动脉粥样硬化疾病是全世界中风的常见原因，在美国引起约10%的中风，在中国，大动脉颅内狭窄被认为占所有中风的三分之一到一半，亚洲多个国家对颅内狭窄引起的脑卒中负担也作了类似的估计，表明颅内狭窄是世界范围内最常见的单一脑卒中病因[1,2]。据报道，狭窄程度为70%或以上且近期发生短暂性脑缺血发作或中风的人，中风复发的风险特别高[3,4]。早期诊断及规范化治疗是降低 sICAS 患者病死率及复发风险的主要手段。本文对 sICAS的临床诊治进行综述。

1 药物的治疗

1.1 抗栓治疗

抗血栓治疗是ICAD患者的重要治疗方法。在1955年，抗凝被报道为一种治疗症状性ICAS的方法。随后，一项回顾性研究的数据表明，华法林比阿司匹林更有效地预防症状性ICAS患者的中风[5]，然而，WASID试验(Warfarin-Aspirin症状性颅内疾病)显示，对于ICAD患者，华法林和阿司匹林在复发中风或死亡2年时没有差异，且复发性脑卒中的发生率相似，但与阿司匹林相比，华法林在随访2年的中位死亡率显著高于阿司匹林(9.7%vs4.3%)，大出血明显增加(8.3%vs3.2%)[6]，继WASID之后，抗血小板治疗一直是ICAD一线治疗药物，尽管在ICAD患者中，新的、更安全的直接口服抗凝药物尚未被研究。

尽在症状性ICAD患者中使用双抗血小板治疗90天的SAMMPRIS试验(支架和积极的医疗治疗，以预防颅内支架内再发性脑卒中)，这表明与历史对照相比，70%至99%狭窄的ICAD患者的再发性脑卒中发生率较低，虽然这种影响也归因于危险因素的控制和生活方式的改变，但有额外的证据表明，双重抗血小板降低了中风复发的风险[7]。CHANCE试验(Clopidogrel with Aspirin in acutemic minorstroke or transient Ischemic Attack)研究了或短暂性脑缺血发作患者的双重抗血栓治疗。对608例CHANCE患者进行了二次分析，并在磁共振血管造影上发现颅内狭窄，与阿司匹林相比，双抗血栓治疗的事件减少 (危险比 [HR]，0.79[95%CI，0.47-1.32])[8]。然而，在本研究中，一些血管病变可能是无症状的，因此，短期双抗血小板治疗对症状性ICAD的疗效尚不清楚。根据SAMMPRIS，目前美国心脏协会的继发性脑卒中预防指南规定，对于最近中风或短暂性脑缺血发作(30天内)归因于颅内大动脉严重狭窄(70%-99%)的患者，90天的双重抗血小板治疗可能是合理的[9]。

基于CHANCE[10]、POINT[11]等大型临床试验及其联合数据分析，《2019美国缺血性脑血管病急性期治疗指南》将联合抗血小板治疗方案升级为A类证据和Ⅰ级推荐[12]，并指出：对于不接受静脉rt-PA治疗的轻型非心源性卒中(NIHSS≤3)，推荐发病后24小时内启动双重抗血小板治疗(阿司匹林联合氯吡格雷)，连续用药21天，其可有效降低90天缺血性卒中复发。依据CHANCE研究，2020年12月10日，欧洲药监局(EMA)发布公告，批准心血管领域药物氯吡格雷适应证拓展申请，批准氯吡格雷与阿司匹林联合应用治疗发病24小时内的轻型卒中(NIHSS≤3)或中高危短暂性脑缺血(TIA)(ABCD2≥4)患者。

目前，需要额外的研究来确定ICAD患者的最佳抗血栓治疗和持续时间。特别是，需要进行研究，以测试在抗血小板治疗中加入低剂量直接口服抗凝剂的益处，类似于冠状动脉粥样硬化患者的研究[13]。另一个突出的问题是，在氯吡格雷耐药患者中，用替卡瑞尔代替氯吡格雷是否有益，或者其他抗血小板治疗，如西洛他唑或普拉格雷，是否可以与阿司匹林产生协同作用。

1.2 危险因素的控制

提倡健康的生活方式对于预防原发性和继发性中风至关重要，包括戒烟、充分的体育活动和实施健康的饮食习惯[14]。此外，高血压、糖尿病和胆固醇水平升高是缺血性脑卒中的重要危险因素[15]。病人需要与医生合作，以实现这些危险因素的目标水平。在有症状的ICAD患者中，生活方式的改变和危险因素控制(血压目标＜140/90mm Hg、低密度脂蛋白]＜70mg/dL和糖尿病目标控制)被最有效的降低复发风险，需要知道这些因素在抗血栓治疗中的重要性[16]。然而，对SAMMP RIS的事后分析表明，在ICAD患者中，实现目标体力活动是中风复发减少的最重要因素。鉴于实施多模式生活方式和危险因素改变干预的挑战，需要进行研究，以测试在中风预防过程中的作用，以帮助有症状的ICAD患者控制危险因素，并促进健康的生活方式，这可能导致减少复发性中风风险。

2 外科治疗

手术治疗的目的是通过消除或减少斑块堆积并扩大动脉以允许更多的血液流向大脑来预防中风。对于症状对药物无反应的患者，考虑手术治疗。例如，那些继续患有TIA或中风的患者，狭窄程度高的患者以及大脑区域血液供应不足的患者。

2.1 血管内治疗

随着颅外动脉狭窄血管内介入治疗不断发展，人们也开始尝试应用介入技术治疗颅内动脉狭窄，但在早期并不顺利。直到近年来球囊导管和支架技术的不断发展，新的导管和支架的柔顺性和压缩能力得到改善，血管内介入技术治疗颅内动脉狭窄病例逐渐增多，引起人们的重视。1980年Kerber等报道了首例颈动脉经皮腔内血管成形术(percutaneous transluminal angioplasty，PTA)，同年 Sundt等报道了 2 例基底动脉PTA，均获得成功。但是实际应用中发现PTA并发症多、疗效不确切，人们开始考虑血管内支架植入术。1999年，Mori等报道了第1例椎基底动脉支架植入成功病例。2000年Gomez等首次报道了成功在大脑中动脉植入支架的病例。多年研究表明，颅内血管成形和支架植入术的疗效明显好于单纯PTA，支架可以限制血管回缩和医源性动脉切割的范围，并且可以覆盖破损的内膜，减少单纯 PTA技术上的并发症，血管成形和支架植入术成为治疗颅内动脉狭窄的有效手段。

有两个主要的随机对照试验评估结果与颅内血管成形术和支架植入与医疗管理-支架与侵袭性医疗管理治疗颅内动脉狭窄(SAMMPRIS)试验和Vitesse颅内支架研究缺血性脑卒中治疗(VISSIT)试验。SAMMPRIS由国家卫生研究所资助，在美国50个地点进行[17]，而VISSIT则由工业资助，在美国、中国和欧洲的地点进行。这两项试验包括TIA或中风患者在入学前30天内，这是由于严重(70%-99%)颅内狭窄。在试验中使用的医疗管理是双抗血小板治疗，阿司匹林每天81-325毫克，氯吡格雷75毫克，在最初的90天，其次是单药阿司匹林，仅在研究期间。血压目标设定在收缩压小于140mmHg(SAMMPRIS中高血压患者＜130 mmHg)和SAMMPRIS中低密度脂蛋白胆固醇目标为＜70mg/dL，VISS IT中为100mg/dL[18,19]。此外，SAMMPRIS还包括一项生活方式改变计划，重点是戒烟、体重管理和运动咨询。

SAMMPRIS和VISSIT都是早期停止的，因为支架组的手术周围风险高于预期，医疗管理组的中风率远低于预期。在SAMMPRIS中，仅通过药物治疗，中风的绝对风险降低在30天为8.9%，3年为9.0%[20]。VISSIT的数据显示，支架术的结果更糟，一年支架术的缺血性中风率绝对增加25.1%，一年支架术的缺血性和出血性中风的绝对风险为33.7%。后者相当于在1年内仅有3名患者因支架植入而造成的伤害[18]。虽然支架植入术的不良结果是由两个试验中30天的高中风率驱动的(SAMMPRIS中10.3%的缺血性中风和4.5%的出血性中风；VISSIT中17.2%的缺血性中风和8.6%的出血性中风)，但两个试验的长期结果都没有显示出在手术前后支架植入术的任何好处[9,17]。此外，SAMMPRIS的事后分析未能显示ICAS患者的任何亚组谁显著受益于支架，即使是那些特别高风险的中风在积极的医疗治疗[21]。值得注意的是，上述围手术期风险高于支架登记中显示的风险[22]。

与SAMMPRIS和VISSIT试验相比，有几个因素可能影响中国登记册中支架受试者的更好的结果。颅内动脉粥样硬化的发生率在中国人群中比在白人中更常见，[23]这可能对中国干预者的经验水平有理论上的好处。在中国登记册中改善结果的其他潜在原因可能是年轻的患者群体[24]和患者更多地表现为TIA而不是中风(表现为中风已被证明与更高的中风风险后，支架植入和医疗治疗的患者)[25,26]。不稳定患者，定义为在支架植入后2天内出现波动或渐进性症状，已被证明有明显较高的不良结果风险，如支架植入后狭窄血管内的中风(25.9%比4.1%稳定患者，P=0.004)，因此，限定事件与中国登记处干预之间的时间延迟可能稳定下来，从而降低了风险。最后，在中国登记册中仔细选择患者可能导致中风率比其他血管内研究和试验低得多。然而，中国支架登记数据令人鼓舞，并有望在中国进行随机试验，比较PTAS与ICAS高危患者医疗管理的结果。

2.2 未来PTAS和其他新治疗ICAS的方向

PTAS技术的发展

SAMMPRIS中的大多数过程周围中风是由于“雪降”效应(在球囊扩张或支架放置期间将动脉粥样硬化斑块推入穿支血管)或再灌注出血而产生的穿孔梗死[27]。虽然任何干预措施都可能会产生“雪降”效应，即使是单纯的血管成形术，但新技术或改良血管内程序缓解这些事件的潜力可能会使血管内治疗的结果得到改善[28]。此外，仔细选择病人，以避免那些在最初的表现上穿孔梗死，如在最近的亚洲研究中选择，可以进一步减少这种并发症。

颅内支架的进展将包括进一步的技术进步所使用的设备。在心脏人群中，药物洗脱支架(DES)已被证明是有效的降低再狭窄率相比，裸金属支架。在发病率高达30%的颅内支架植入术人群中，再狭窄也是一个常见的问题[29]。对颅内群DES的评价研究有限。Park等人[30]分析了一系列的问题9名患者中有再狭窄人群，但在抗血小板方案改变后，这在随后的随访中得到了解决。其他较短的持续时间研究表明，使用颅内DES[31,32]具有良好的临床效果，但与目前的实践相比，支持其益处的更大的试验仍然缺乏。其他进展，如生物可吸收支架和生物支架正在出现在心脏文献中，并将令人兴奋地观察潜在的好处在颅内狭窄人群。这些都有可能减少并发症，如新动脉粥样硬化和再狭窄，从而改善颅内支架植入术的长期结果。

2.3 新型非血管内治疗

一种新的非血管内治疗，远程肢体缺血性调节(RLIC)，已成为ICAS的潜在治疗方法。RLIC包括通过膨胀血压袖来保护大脑免受随后的缺血，从而产生重复的、短暂的非损伤性肢体缺血。临床前的研究表明，RLIC可以增加大脑血液流动，很可能是通过将亚硝酸盐释放到循环中[33]。在中国ICAS患者的两项小型随机试验中，RLIC与通常的医疗管理相比具有疗效[32]。第一项试验将68名患有TIA或中风的成人随机分为50%-99%ICAS，每天两次双侧上肢调理，持续300天或标准医疗管理。与对照组相比，RLIC组在90天(5%vs23.3%)和300天(7.9%vs26.7%)反复中风的发生率明显降低，SPECT和经颅多普勒测量的脑血流增加[34]。第二次试验随机选择58名年龄在80-95岁的患者，更严重的症状性狭窄量为70-99%，双侧上肢RLIC每天两次，或假RLIC每天两次，共180天，两组均接受标准医疗管理。与假性RLIC组相比，RLIC组在180天内的中风和TIA较少(9个事件与19个事件相比，P＜0.05)[35]。第三阶段试验需要更好地评估RLIC作为预防ICAS患者中风的辅助手段的效用。

PTAS在治疗ICAS方面还没有被证明比医疗管理更安全、更有效。虽然最近的非随机研究表明，PTAS是安全的，并有潜在的治疗作用，在精心选择的高风险患者谁有一个糟糕的医疗结果，PTAS只会出现作为这些患者的护理标准，如果显示优于医疗管理在随机试验。

3 外科手术治疗

脑动脉搭桥术是一种手术程序，可改变斑块阻塞区域周围的血液供应。此过程需要在颅骨上开一个开口，称为开颅手术。来自头皮的供体动脉的一端从其正常位置脱离，重新定向到颅骨内部，并连接到大脑表面的动脉。头皮动脉现在向大脑供血并绕过阻塞的血管。旁路引起的并发症可包括中风，血管痉挛和供体血管凝结。EC/IC旁路研究(颅外/颅内动脉吻合的国际合作研究)随机1377例有症状的颈内动脉与MCA狭窄的患者进行医疗治疗与医疗治疗，加上连接颞浅动脉和MCA的旁路手术。在本试验中，旁路手术对医疗没有好处，特别是那些患有严重MCA狭窄(n=109例患者)的患者，在接受旁路手术的患者中，中风复发风险更高(44%vs23.7%；P=0.04)[36]。

另一种手术选择是脑神经动脉血管紧张症，这已被广泛研究在烟雾病患者。ERSIAS研究的初步数据显示，52例严重症状性颈内动脉或MCA狭窄并远端灌注受损的患者，脑神经动脉血管紧张症相对安全，30天死亡率为9.6%，1年内同一地区复发缺血性脑卒中(NCT01819597)。因此，有症状的ICAD和远端灌注或血流受损的证据的患者可能被纳入评估手术血管重建程序的安全性和有效性的试验，如脑动脉粥样硬化。

总之，ICAS一直是全世界中风的最高负担之一。抗栓治疗、血管内治疗、外科治疗和控制危重危险因素是主要的治疗方法。为了进一步减少脑卒中的复发和改善预后，潜在的治疗策略可以是抗血小板和降脂的替代药物，更精确的靶点控制危险因素，并验证特定患者受益于血管内治疗或外科手术治疗等，在未来，我们需要更大规模的研究与更具体的病人数据来指导我们的功能，更好的为病人服务。