2型糖尿病患者运动干预监控的血液指标综述

刘 涛，张 娟，赵嘉妮

(集美大学体育学院，福建 厦门 361021)

糖尿病是以血糖升高为特征，由胰岛素分泌缺乏或功能障碍导致糖代谢紊乱引起的代谢性疾病。目前，世界上成人糖尿病患者约3.46亿，预计到2030年，糖尿病发病人数将达到40亿[1]，是全世界增长最快的代谢性疾病。自2000年以来，我国糖尿病发病率进入了快速增长期，如今，每天都有约16 000人成为新的糖尿病患者。糖尿病可以引起心血管、肾脏、视网膜、神经并发症并导致过早死亡。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是糖尿病的主要类型，占糖尿病人群的90 %～95%，其病因和发病机制目前并不明确，其显著的病理生理学特征为胰岛素调控骨骼肌葡萄糖代谢的能力下降(胰岛素抵抗)，并伴随胰岛素分泌减少(或相对减少)。

糖尿病治疗的目标是控制血糖、血压、血脂，延缓并发症的发生。运动干预在2型糖尿病患者的综合管理中占重要地位，适当的运动干预能阻止或延迟糖尿病的发生，也有助于糖尿病人控制血糖、减少心血管致病因素、减轻体重，提高幸福感。

流行病学调查显示，坚持规律运动12～14年的糖尿病患者死亡率显著降低[2]。血液指标由于其易测性，成为干预监控糖尿病患者运动的主要手段。本文就2型糖尿病患者运动干预监控常用的血糖控制指标、炎症指标以及近几年发现的具有较大临床意义的新的血液指标(SPARC)进行综述。

1 血糖控制指标：血糖、糖化血红蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)

大量的研究表明，适当运动，包括高强度间歇运动或者中等强度运动，对有效控制空腹血糖、HbA1c水平都有明显效果[2]，运动可以在不改变BMI的情况下对血糖控制起到良好的作用，但需达到一定的运动强度和运动量，并要使患者有良好的依从性。

安静时和运动时血糖水平的稳定都主要依靠交感神经和内分泌的调节。运动时骨骼肌对血糖的利用增多，机体依靠肝脏的糖原分解和糖异生作用以及增加游离脂肪酸的利用来维持血糖稳定。在开始运动的早期，肌肉主要依靠肌糖原提供能量，肌糖原消耗后，肌肉对血糖和游离脂肪酸的利用增加。促进肌肉摄取血糖的途径主要有两种，在安静时或餐后主要是胰岛素依赖的方式，其主要作用是合成肌糖原，而在运动时骨骼肌摄取血糖主要是通过促进肌糖原分解。2型糖尿病患者，其胰岛素依赖型的糖原摄取是受损的，但运动时骨骼肌对血糖的摄取保持正常[3]。在运动结束后的几小时，肌肉对血糖的摄取都保持在较高水平，其中胰岛素介导的通路维持的时间更长[4]。GLUT4是骨骼肌中参与葡萄糖转运的主要的转运蛋白，在2型糖尿病中，由胰岛素刺激的GLUT4的转运受到损害，不管是有氧运动或是抗阻运动，都能促进正常人或2型糖尿病人GLUT4的数量和葡萄糖的转运功能[5]。正常人在中等强度的运动过程中，骨骼肌对血糖的摄取和肝糖原的分解大致保持平衡，因此，较少出现低血糖的情况，除非运动时间太长而导致肌糖原耗竭。2型糖尿病人在运动中，由于骨骼肌对血糖的摄取大于肝糖原的释放，从而比较容易出现低血糖，因此糖尿病人在进行运动时需要特别注意，防止因为低血糖发生意外。关于不同类型运动对血糖的影响，有研究表明一次有氧运动对胰岛素作用和糖耐受的效果可以持续24～72小时，因运动的强度、时间和运动后的饮食而异，一次运动练习不论是一次性完成还是中间有间歇，只要总的运动时间相同，对血糖的效果都是类似的[6]。一次抗阻练习对血糖的急性影响目前尚未见报道，但一次抗阻练习可以使糖尿病前期病人练习后24小时的空腹血糖降低，并且降低的幅度与抗阻练习的运动量和强度呈正相关[7]。有氧运动与抗阻练习相结合可能是控制血糖的更有效的方式，因为抗阻运动使得肌肉体积增加，可以在不增加胰岛素敏感性的情况下增加肌肉对血糖的摄取。反之，有氧运动可以在不增加肌肉体积和耗氧能力的情况下，靠增加胰岛素的作用而增加肌体对血糖的利用[8]。

HbA1c(糖化血红蛋白)测试方便，不需要禁食，与空腹血糖(FPG)和餐后2小时血糖(2hPG)相比较，受测试前和测试时的影响较小，数据稳定性高，在临床上已作为评估长期血糖控制的金标准，也是临床决定是否需要调整治疗的重要依据。对47项临床对照实验的分析显示，有规律的运动锻炼，不管是有氧运动还是抗阻运动都能显著降低HbA1c水平，与不运动组相比，运动干预组的HbA1c降低的幅度在0.36 %～0.89 %，降低的幅度与每周总的运动时长有关[9]。

糖尿病控制与并发症试验(DCCT)、英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)等临床研究结果显示， 在处于糖尿病早期的患者中，严格控制血糖可以显著降低糖尿病微血管病变、心肌梗死及死亡的发生风险。因此，糖尿病的血糖控制目标应分层管理，对于新诊断、年轻、无并发症或合并症的2型糖尿病患者，建议及早采用强化血糖控制。对于使用药物和胰岛素治疗的糖尿病人，要根据需要监控运动前、运动中、运动后的血糖变化，判断是否需要减少药物剂量。

2 炎症反应指标：IL-6，IL-13

近年来，多个试验证实了运动是调节全身抗炎反应的有效方式。急性运动能引起血液IL-10，IL-1a，TNF的可溶性受体增加，从而引起抗炎效果。长期有规律的运动也可以降低血液中促炎因子和C反应蛋白等的水平而发挥抗炎效应，但其具体的机制还需要进一步研究。

一百多年前，人们已经发现高剂量的水杨酸钠能减轻尿糖症状和降血糖。但是，通过近些年大规模的横断面研究和前瞻性研究，人们才肯定了炎症反应在胰岛素抵抗和2型糖尿病的发病和病理过程中的作用[10]。2型糖尿病患者血液中的多种细胞因子、化学趋化因子和C反应蛋白、触珠蛋白等多种急性相蛋白增加，这些因素的增加也与2型糖尿病的发病风险呈正相关。以下仅就研究较多的炎症指标IL-6和潜在的新的治疗靶点IL-13进行综述。

IL-6是一种多效细胞因子，机体多种细胞均能释放IL-6，IL-6在低度炎症和炎症危象中具有重要作用。正常人血浆IL-6的水平约为1pg/ml或更低，败血症患者IL-6水平可增加10 000倍[11]，而2型糖尿病和代谢综合症等低度慢性炎症反应，也伴随着IL-6的慢性升高[12]。IL-6与IL-6Rα结合，通过JAK使gp130酪氨酸磷酸化，进而激活STAT1，STAT3和MAPK通路，因此IL-6在不同组织中的作用与这两条通路的平衡有关。虽然大部分人把IL-6看作是炎症的促进因素，血液IL-6水平是预测糖尿病发病的独立因素，但因此而认为IL-6是代谢紊乱的“肇事者”也可能是不正确的，因为IL-6既有促炎作用[13]又有抗炎作用[14]。也有研究认为，肝脏和脂肪来源的IL-6能促进胰岛素抵抗的发生[15-16]，而骨骼肌来源的IL-6，特别是在剧烈运动过程中由骨骼肌释放的IL-6则对胰岛素敏感性和葡萄糖平衡有利[17]。也有学者认为，IL-6的作用跟整体健康状况有关，在健康人群中，IL-6有利于糖代谢平衡，而在肥胖和糖尿病人群，IL-6则促进全身的炎症反应和胰岛素抵抗，损害胰腺β细胞的分泌功能[17]。有关IL-6对血糖平衡的作用的研究结果，目前并不统一。有研究显示，健康人注射IL-6后，其血浆葡萄糖出现率、葡萄糖消失率并没有改变[18]。也有实验显示，给健康人注射IL-6能促进葡萄糖的摄取和脂肪的氧化利用[19-20]。这些差别可能与IL-6的浓度有关，50pg/ml不能引起葡萄糖出现率和葡萄糖消失率的改变，但当其浓度达到200pg/ml时，则可以大大加快葡萄糖消失率和糖氧化的速率[21]。在运动状态下，较低浓度的血浆IL-6就可以使葡萄糖的代谢速率增加[22]。安静状态下和运动状态下IL-6作用出现差异的原因目前并不清楚，可能是由于运动引起了IL-6的“共同作用因子”的释放，或者是IL-6的作用只能在葡萄糖代谢比较活跃的状态下，如运动或胰岛素刺激下，才能被观察到[23]。而给糖尿病人注射IL-6的实验结果目前也不一致。有的研究显示，给2型糖尿病人注射IL-6也能增加脂肪的氧化利用，其胰岛素敏感性不受影响[24]，而有的研究结果刚好相反，认为给2型糖尿病人注射IL-6并不能增加其胰岛素敏感性和葡萄糖利用[25]。总之，IL-6在2型糖尿病的发生发展中的作用目前仍有争议。

自1991年Northoff等首次报道运动使血液IL-6升高至今[26]，已有大量类似的报道。并且IL-6是迄今为止运动引起的变化幅度最大的细胞因子[27]。在健康人群中，IL-6升高最明显的情况就是运动。与炎症状态下IL-6主要由免疫细胞分泌不同，运动状态下IL-6主要由骨骼肌分泌。运动引起的IL-6增加的幅度与运动强度和运动量有关，40%VO2max的运动强度可能不会引起血液IL-6的明显增加，而70%VO2max则可以引起血浆IL-6明显增加[28]。一般运动可以引起血液IL-6增加几十到上百倍，而246公里的超级马拉松可以使血液IL-6增加8 000倍[29]。与向心运动相比，离心运动并不会引起更多的IL-6的释放，相反，离心运动会导致IL-6的峰值延迟并使运动后IL-6的恢复时间延长[30]。运动中IL-6的反应也跟参与的肌肉量有关，只有上肢肌肉参加的运动通常不能引起IL-6的增加，而跑步则可以引起IL-6明显增加，因为在跑步的过程中有大肌肉群的参与[31]。在运动过程中，IL-6并不是直线增加，而是随着运动时间呈现指数式增加，运动结束即刻或稍晚达到峰值，然后快速下降，一般在运动后数小时左右可以恢复到运动前水平[32]。运动促进骨骼肌对血糖的摄取利用，其作用强度超过单纯的胰岛素的作用[33]，在运动过程中，IL-6从骨骼肌中释放出来，通过调节骨骼肌对血糖的摄取以及肝糖原的分解来维持血糖平衡。

长期运动适应可以引起IL-6基值下降，即体力活动越活跃，IL-6基础值越低[34]。对糖尿病人的急性运动研究显示，中等强度运动引起的骨骼肌IL-6mRNA和循环IL-6的增加与正常人类似[35]。通过对肥胖病人的研究发现，15周低热量饮食加运动锻炼不仅使血浆IL-6水平降低，也会使皮下脂肪组织和骨骼肌中IL-6 mRNA降低[36]。长期规律锻炼使2型糖尿病患者的IL-6降低，对患者有利[37]，但如何提高体育锻炼的效果，寻找更加有效的锻炼的方式，仍值得更深入的研究。

IL-6是目前研究最多的“肌肉因子”，可以通过自分泌、旁分泌和内分泌的方式影响糖代谢和脂代谢，而有关的IL-13的研究则相对较少。IL-13是一种主要由激活的T淋巴细胞(Th2细胞)产生的具有多效能的免疫调节因子，在蠕虫寄生虫病、过敏性哮喘等疾病中研究较多，但近期的研究发现，IL-13也参与了胰岛素抵抗的发生过程中的炎症反应过程[38-39]。IL-13能对抗IL-1β对胰岛细胞糖代谢的抑制[40]， 并能抑制单核细胞核巨噬细胞产生促炎因子和前列腺素，同时，IL-13与IL-4Rα和IL-13Rα1复合体作用，激活JAK/STAT和PI3K途径[41]或通过Akt途径促进骨骼肌对葡萄糖的摄取、利用和糖原合成[42]。离体实验表明，IL-13能有效防止胰岛细胞由于IL-1β引起的细胞凋亡，因此能保持胰岛细胞的体积，促进胰岛素分泌并有利于糖平衡[43-44]。外源性的IL-13能增加肥胖小鼠脂肪组织的胰岛素敏感性、降低TNF-α的表达和巨噬细胞的渗透[38]。IL-13对脂肪组织的抗炎M2巨噬细胞的激活是必需的，因此可以提高高脂饮食喂养的小鼠的胰岛素的敏感性[41]。

IL-13能通过STAT3通路抑制肝细胞糖异生的酶的转录，IL-13敲除的小鼠会出现高血糖的现象，进而导致肝脏胰岛素抵抗和系统性代谢障碍，这主要与肝脏有关糖异生的酶的高表达有关[45]。IL-13基因过表达则可以保护高脂饮食饲养的小鼠免于脂肪细胞过度增大、葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗的影响[39]。因此，IL-13/STAT3通路可能成为胰岛素抵抗和2型糖尿病新的治疗靶点。

有关胰岛素抵抗和2型糖尿病人血浆IL-13的变化的报道，目前并不一致。有报道显示肥胖人群、胰岛素抵抗人群和高脂饲养的小鼠的脂肪组织中，IL-13水平升高，起到抗炎和抗胰岛素抵抗的作用[38,46]。也有研究表明，在糖尿病前期的患者中，IL-13较正常值升高，而在糖尿病患者血液IL-13的水平较正常人降低。 作者认为，糖尿病前期血液IL-13的升高代表一种糖代谢受损的代偿机制，而糖尿病患者中，IL-13水平降低是一种机体失代偿的表现。回归分析发现，IL-13降低是2型糖尿病的独立风险因素。IL-13水平与空腹血糖、餐后血糖和HbA1c呈负相关。另外有研究也显示，糖尿病患者骨骼肌分泌小RNAlet-7a和let-7b，能够直接抑制IL-13的转录而导致血液中IL-13水平降低[47]。目前有关IL-13调节糖尿病患者糖平衡的研究还较少。目前，已有的血浆IL-13对急性运动的反应的研究结果也不一致，有研究显示60分钟60%VO2max有氧运动不能引起血浆IL-13的显著变化[48]。而运动锻炼如何通过IL-13调节2型糖尿病患者糖代谢则未见报道。

3 SPARC

SPARC(secreted protein acidic and rich in cysteine)是1981年在骨骼中首先被发现的，因此也叫做骨连接素(osteonectin)或BM-40，是一种分子量32KD的富含半胱氨酸的酸性蛋白，被认为是在与肥胖相关的多种疾病的病理过程中的一个重要的因素。 SPARC在人体大多数组织都有分泌，包括脂肪细胞、肝细胞、胰腺细胞等，而肥胖个体主要在脂肪组织分泌，循环血液中的SPRCR蛋白主要源于皮下脂肪细胞。有研究显示，SPARC有抑制脂肪合成、促进胰岛素抵抗的作用，参与了胰岛素抵抗、2型糖尿病发病、综合性肥胖以及糖尿病肾病、妊娠糖尿病、糖尿病视网膜病变等糖尿病并发症的生理病理过程。SPARC能抑制脂肪分化增生，促进炎症反应和胰岛素抵抗的发生。这种作用可能是通过改变前脂肪细胞成熟过程中所需要的细胞外基质的构造而实现的。SPARC也能通过促使脂肪组织纤维化及抑制脂肪细胞的分化增生导致脂肪细胞病理性肥大，肥大的脂肪细胞引起内质网压力增加进而产生炎症反应，促使炎症分子的产生[49]。皮下脂肪的纤维化限制甘油三酯在皮下脂肪的沉积，而使三酰甘油异位沉积于非脂肪组织，如肝和肌肉等，从而促进胰岛素抵抗。

SPARC基因敲除的小鼠会出现肥胖、高血糖、胰腺β细胞的GLUT2表达降低、胰岛素分泌减少、糖代谢的平衡能力下降、脂肪沉积增加等症状，增加高脂饮食引起糖尿病的几率[50]。肥胖小鼠的脂肪组织中SPARC出现显著高表达[51]。脂肪细胞分泌SPARC进入血液， 血液SPARC水平与肥胖人群的BMI呈正相关[52-53]。2型糖尿病患者其血浆SPARC较正常人升高[54]，并且血液SPARC的水平与糖尿病的并发症密切相关[49]。但Harries等人的研究却显示，糖尿病病人的胰岛细胞分泌SPARC减少，并且SPARC的分泌量与糖刺激胰岛素的分泌作用呈正相关[55]。因此，关于SPARC对糖代谢和血糖平衡的调节机制，还需要进行更多研究。

SPARC基因是一个可以通过运动诱导的基因。对肌管细胞的电刺激可以诱导SPARC基因的表达，并通过ILK/AMPK途径调节线粒体功能和细胞外基质的功能[56]，这说明SPARC与运动诱导的能量代谢改善和骨骼肌的结构密切相关。另外，SPARC还可以与AMPK相互作用，调节GLUT4的表达[57]。

目前，急性运动对血浆SPARC的影响的报道也不一致。有研究报道运动后血浆SPARC水平出现升高[58]。也有研究报道中等强度有氧运动不能引起血浆SPARC的变化。长期运动对2型糖尿病患者血清SPARC的影响的研究目前较少，有少量研究报道，运动加饮食控制能降低2型糖尿病患者SPARC的水平[59-60]。

总之，运动干预改善糖尿病胰岛素敏感性、提高血糖控制能力的作用已经被证明，但其机理尚未得到完全阐明，在应用和实践方面仍存在运动处方的精准化个性化程度低、患者的依从性低等问题[61]。如何针对病人的病情筛选敏感可靠的监控指标，制定安全有效的运动方案，增强2型糖尿病的运动干预的效果，仍值得更深入的研究。