痹祺胶囊口服联合透明质酸钠关节腔内注射对膝骨性关节炎患者膝关节功能及血清COX-2、COMP水平的影响

康玉玲,张江涛,曹蕾,杨澜波

[1.河南省洛阳正骨医院(河南省骨科医院),河南 洛阳 471000; 2.河南科技大学第一附属医院内镜中心,河南 郑州 471000)]

膝骨性关节炎为中老年群体多发慢性退行性关节病症，且近年来其发病率持续增高，病变可损坏关节软骨，累及关节囊与韧带等，致使患者出现不同程度关节变形与疼痛、活动受限等，对患者日常工作及生活造成了极大影响[1-2]。当前，临床西医多采取非甾体类抗炎止痛药物治疗膝骨性关节炎，以期缓解患者关节疼痛程度，但此类药物药效稳定性较差，且治疗后疾病极易反复发作，难以有效控制病情进展[3-4]。关节腔内注射透明质酸钠也是临床治疗膝骨性关节的重要措施，可保护滑膜，在一定程度上对滑膜产生润滑作用，并缓冲关节受力、扩散屏障，维持关节功能[5]。但仅采取透明质酸钠关节腔内注射治疗膝骨性关节炎，其整体治疗效果仍与临床预期存在显著差距，而近年来中医可多靶点、多途径治疗特点及安全性高优势越来越得到广泛关注，故临床将膝骨性关节炎治疗研究重点转向中西医结合。中医将膝骨性关节炎归类于“骨痹”、“骨痿”等范畴，认为其病机在于虚实两端，治疗重点在于血瘀、寒凝。痹祺胶囊为中医治疗膝骨性关节炎的常用药物，有止痛活血、祛风除湿、益气养血等功效，可有效调节机体免疫功能及肢体协调能力，在疾病治疗中发挥了重要作用[6]。本研究选取我院106例膝骨性关节炎患者，探讨痹祺胶囊口服联合透明质酸钠关节腔内注射应用价值。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院收治的2016年12月—2018年9月膝骨性关节炎患者106例，随机数字表法分为对照组(n=53)与研究组(n=53)，两组性别、年龄、患侧、病程、Kellgren-Lawrence分级等基线资料均衡可比(P>0.05)，见表1。本研究经我院伦理委员会审批通过。

1.2 选取标准

1.2.1 纳入标准 (1)符合膝骨性关节炎诊断标准[7]；(2)年龄<80岁；(3)知晓本研究，签署同意书；(4)Kellgren-Lawrence分级为Ⅱ～Ⅲ级；(5)单侧发病。

1.2.2 排除标准 (1)纳入研究前采取相关药物治疗者；(2)合并恶性肿瘤者；(3)合并肾肝等脏器器质性病变者；(4)合并自身免疫系统病变者；(5)过敏体质及对研究药物具有过敏史者；(6)合并强直性脊柱炎、风湿性关节炎者；(7)合并消化道出血及溃疡者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 采取透明质酸钠(山东博士伦福瑞达制药有限公司，国药准字H10960136)，关节腔内注射2 mL/次，1次/周，共注射5次。

表1 两组一般资料比较

1.3.2 研究组 于对照组基础上加用痹祺胶囊(天津达仁堂京万红药业有限公司，国药准字Z10910026)，口服1.2 g/次，3次/d。两组均治疗5周。

1.3.3 检测方法 空腹抽取静脉血3 mL，离心(3 000 r/min，10 min)取上清液，以美国Bio-RAD公司Bio-RAD550型酶标仪与配套试剂盒经酶联免疫吸附法测定环氧化酶-2(COX-2)、软骨寡聚基质蛋白(COMP)血清含量。

1.4 疗效评定标准

将关节指数依据分值划分为6个等级，即0分，1～4分，5～7分，8～10分，11～13分，14分以上。关节指数为0分，关节炎症消失为临床缓解；关节指数提高≥3个等级，关节炎症明显缓解为显效；关节指数提高1～2个等级，关节炎症有所缓解为有效；未至上述标准为无效。(临床缓解+显效+有效)/总例数×100%=总有效率[8]。

1.5 观察指标及疗效评估

(1)临床疗效；(2)治疗前及疗程结束后COX-2及COMP血清含量；(3)治疗前及疗程结束后膝关节功能及疼痛程度，膝关节功能依据HSS量表评估，分值越高膝关节功能越好；疼痛程度依据VAS量表评估，分值越低疼痛感越轻[9]；(4)治疗前及疗程结束后病情严重程度，依据ISOA(膝骨性关节炎严重指数)评估，共24分，分值越高病情越严重[10]；(5)不良反应(关节肿胀、头晕、呕吐、恶心)发生率；(6)随访6个月疾病复发率。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

研究组总有效率(94.34%)高于对照组(81.13%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.2 COX-2及COMP血清含量

两组治疗前COX-2及COMP血清含量差异无统计学意义(P>0.05)，疗程结束后两组COX-2及COMP血清含量较治疗前降低，且研究组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

2.3 HSS及VAS分值

治疗前两组HSS及VAS分值差异无统计学意义(P>0.05)，疗程结束后两组HSS分值较治疗前增高、VAS分值较治疗前降低，且研究组HSS分值高于对照组、VAS分值低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表2 两组临床疗效比较

表3 两组COX-2及COMP血清含量比较

表4 两组HSS及VAS分值比较

2.4 ISOA分值

治疗前两组ISOA分值差异无统计学意义(P>0.05)，疗程结束后两组ISOA分值较治疗前降低，且研究组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表5。

2.5 不良反应

研究组不良反应发生率(13.21%)与对照组(7.55%)比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

2.6 疾病复发率

研究组疾病复发率3.77%(2/53)低于对照组16.98%(9/53)，差异有统计学意义(χ2=4.970，P=0.026)。

表5 两组ISOA分值比较

表6 两组不良反应发生率比较

3 讨论

膝骨性关节炎致病机制较复杂，多认为与炎性反应、激素代谢异常、循环紊乱及软骨因素等密切相关，软骨基质和细胞修复具有一定限度，随年龄增加，功能逐渐衰退，机体修复功能退化，若蛋白聚糖降解、胶原纤维结构损坏、软骨细胞及基质成分损坏，则可造成软骨退化，引发关节炎[11]。同时，免疫反应损害软骨细胞及胶原纤维，造成抗原抗体攻击透明质酸，也是膝骨性关节炎发生及进展的重要因素。

透明质酸为关节中化膜细胞所分泌线性黏多糖，作为关节软骨和关节腔滑液重要液体成分，其具备较高黏弹性，可于关节软骨遭受应力时产生减少震动及润滑关节等诸多保护作用，并能维持软骨组织完整性和化膜细胞膜平衡状态[12-13]。同时，透明质酸可屏蔽膜感受器，并抑制滑膜下痛觉感受器，降低感觉纤维兴奋性，以此缓解、减轻疾病疼痛程度，但若发生膝骨性关节炎，则关节腔中透明质酸生成及代谢异常，软骨及关节滑液内透明质酸含量显著减少，软骨出现损坏及退变，关节功能发生障碍[14-15]。而通过关节腔中注射外源性透明质酸钠，则可更新关节液，减轻炎性反应程度，并修复软骨，促使机体滑膜细胞生成透明质酸，以此减轻患者临床症状，抑制病情进展[16]。

近年来，中医在膝骨性关节炎中的应用价值得到普遍重视，中医认为疾病发病多是湿、寒、风三邪壅闭经络，加之血气不足，肝肾亏虚，筋骨不坚，邪袭骨脉，血气凝滞，瘀邪留聚，致使血气不畅，血不容筋，故关节活动受限，而筋络不通可致使关节疼痛，因此疾病治疗重点在于通络止痛、祛风除湿、益气养血[17-18]。痹祺胶囊为中医治疗膝骨性关节炎的重要药物，其主要成分包括丹参、党参、川芎、牛膝、三七、马钱子等，方中马钱子擅消肿止痛、通络散结；三七有活血定痛、化瘀止血之功；牛膝功可强筋骨、补肝肾、通经活血；川芎能祛风止痛、行气活血；丹参及党参为君药，其中丹参能活血化瘀，党参擅益气养血，两者联合可实现血气双补、益气补血；诸药联用共奏活血止痛、祛风除湿、益气养血之功，实现扶正祛邪治痹。同时，痹祺胶囊中党参还具备抗肿瘤、抗氧化及调节免疫等诸多功效，皂甙与党参多糖可拮抗过氧化氢损伤，激活补体及免疫细胞[19]。本研究结果显示，疗程结束后研究组HSS及VAS分值优于对照组，ISOA分值及总有效率高于对照组(P<0.05)，表明采取透明质酸钠关节腔内注射及痹祺胶囊口服治疗膝骨性关节炎，在缓解患者疼痛程度及病情严重程度方面更具显著优势，可改善其膝关节功能，提高疾病整体疗效。

此外，本研究于上述基础上对膝骨性关节炎患者治疗前后COX-2及COMP血清含量变化情况进行探究分析，结果发现疗程结束后研究组上述指标水平低于对照组(P<0.05)。COX-2为前列腺素生物所合成限速酶，经IL-1及TNF-α等因子诱导可呈异常高表达状态，相关研究表明，关节局部COX-2呈高表达状态，为引发膝骨性关节炎的关键因子，且其增高程度随疾病病情程度增加而上升[20]。而COMP为非胶原糖蛋白物质，主要分布于关节软骨细胞外基质内，和软骨代谢具有密切相关性，其可经成软骨细胞及化膜细胞所产生，通过测定滑液及血清COMP含量可准确评估关节软骨退变情况。另有学者指出，膝骨性关节炎发病早期，血清COMP含量出现增高趋势，随疾病进展其血清水平持续增高，故能作为关节损害、软骨代谢变化及治疗效果评估的重要指标[21]。因此由上述结果可知，采取透明质酸钠关节腔内注射+痹祺胶囊口服可减轻膝骨性关节炎病情程度，抑制疾病进展，其机制可能在于透明质酸钠关节腔内注射及痹祺胶囊口服联合治疗能下调体内炎性因子，减轻机体炎性反应程度，以此缓解病情，从而降低COX-2及COMP血清含量，但其具体机制仍需临床进一步探究证实。另由本研究结果可知，不良反应发生率组间比较未见显著差异(P>0.05)，疾病复发率低于对照组，提示上述联合用药方案不仅能取得良好效果，且具有安全性，利于降低疾病复发风险。

综上所述，联合采取透明质酸钠关节腔内注射及痹祺胶囊口服治疗膝骨性关节炎，可有效降低COX-2及COMP血清含量，减轻关节疼痛程度及病情严重程度，改善膝关节功能，提高疾病整体治疗效果，降低疾病复发率，且不会增加不良反应发生风险，具有安全性。